清衣江：微侃醫林（66）更年期後骨質疏鬆治療
發表於 2022 年 05 月 28 日 由 舟巷, http://hx.cnd.org/?p=210116
一個家庭醫生給她的病人開了一個新的抗骨質疏鬆藥，單克隆抗體Denosumab （地諾單抗）。 病人問這個藥是不是會引起下頜骨壞死。家庭醫生回答： 她的病人服了這個藥，都沒有這個副作用。 西醫隻認統計，不認個例。一個家庭醫生，最多幾十個人服這個藥，沒有出現什麽副作用，不等於這個藥沒有這個副作用。這個家庭醫生或者不懂這個基本原則，或者為了推銷這個藥而搪塞。 這樣的家庭醫生不是奇葩，而是漫山遍野的杜鵑花。
侃一侃更年期後骨質疏鬆的治療。
基本治療：補鈣補維生素 D。健康的生活方式，包括平衡飲食，鍛煉身體。 健康的生活方式，可以說比藥物治療更重要。鍛煉身體也許不能增加骨密度，但是增強身體防摔，增強機體恢複的能力。Google 為什麽今天人們壽命更長，回答的第一個原因往往是更好的醫療。 這是錯誤的回答。生活質量的提高，才是首要原因。 醫療水平的提高，自然延長壽命。但是健康的人，很少去醫院。與當年患相同疾病的人相比，今天的病人活得更長，但是比健康無病的人更短。
藥物治療主要是二磷酸鹽（Bisphosphate）。兩個口服（Alendronate和 risedronate）， 一個靜脈（zoledronic acid）。這類藥物的作用機理是抑製破骨細胞，從而抑製骨質重吸收，間接增加骨密度。
副作用：
1刺激食道胃，引起食道炎，胃酸返流，潰瘍。注意服藥方式，服藥時多喝水，不要躺著服藥。大部分潰瘍避免這個副作用。
2 靜脈注射zoledronic acid 24-72 小時，可能發生急性反應如發燒、肌肉痛和關節痛。治療是對症治療。
3 低血鈣。靜脈注射更頻繁
4 嚴重的骨頭/肌肉痛，發生率低。
還有兩個不良反應，等一下講。
這類藥服用5年後要停藥，叫過節（holiday)。不是所有服藥的人都有資格過節。骨折危險比較低的人可以過節。 這些人沒有骨折史，骨質疏鬆分數 T score -2.5 左右。高危病人不能過節。這些人有骨折史，T score -3.7 或者更低。 他們需要服藥至少10年。
為什麽要過節？因為停藥以後，藥效仍然持續。此外，長期服藥可能由嚴重的不良反應。
FDA 有一個綜述，包括了三篇文章（JAMA. 2006;296(24):2927. J Bone Miner Res. 2012;27(2):243. Osteoporosis Int. 2008;19(3):365. Epub 2007 Oct 16. ）。研究發現：
股骨頸骨密度停藥後1-2年下降，然後穩定下來。骨密度一直比治療前密度高。
脊柱密度持續上升。
骨折發生率：持續用藥和停藥沒有差別。都是9% 左右。
另一篇綜述（Ann Intern Med. 2019;171(1):37. Epub 2019 Apr 23. ）包括了35個臨床實驗，13個觀察研究。結果是：
一 服藥3-5年以後，繼續服藥與不服藥比較：脊柱骨折減少，但是非脊柱骨折沒有減少。
二 長期服藥，可能發生兩個稀少的不良反應。
1 非典型性股骨骨折（Atypical femoral fractures AFF）。這是一個奇怪的現象。二磷酸鹽增加骨密度，從而降低骨折發生率。為什麽服藥久了，骨折反而增加？理論分析： 二磷酸鹽抑製破骨細胞，使骨頭重吸收減少，間接增加骨密度。但同時也抑製了骨頭的更新，使骨頭老化僵硬，容易骨折。根據上麵的綜述，長期服用二磷酸鹽，非典型性股骨骨折的危險增加70% 左右。聽起來很高， 但是根據另外兩篇文章（J Bone Miner Res. 2010;25(11):2267. J Bone Miner Res. 2014;29(1):1. Epub 2013 Oct 1. ），絕對危險非常低。
長期服藥（平均7年），非典型性股骨骨折發生率每年10萬分之3.2-50。
2 下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw NOJ)。下頜骨壞死，估計美國每年有1-2萬人。另一個估計（J Bone Miner Res. 2015;30(1):3. ）發生率每年1-10萬分之一。
直到現在，停藥與否，還在爭論。雙方引用的，都是上麵的研究。同樣的結果，看問題角度不同，結論不同。 （N Engl J Med 2022; 386:1467-1469。 DOI: 10.1056/NEJMclde2115900）我認為從不良反應來說，停藥證據似乎不充分。從持續療效來說，停藥是可行的。
過節過多久？ 什麽時候重新服藥。沒有定論。
Uptodate 的推薦是：停藥3-5年內，如果發生下麵一個異常，則重新服藥。
1 骨密度持續兩次下降5%，每兩年測一次骨密度。
2 脊柱和髖關節骨密度同時減少。
3 骨密度減少 加骨重吸收標誌物 （CTX) >600 pg/mL 。
除了二磷酸鹽外，還有兩類新藥（不算太新，隻是用的不多）。
Denosumab （商品名 Prolia)。 這是一個單克隆抗體。和一個配體（nuclear factor-kappa ligand RANKL）結合。RANKL由破骨細胞分泌，激活破骨細胞前體，導致骨質溶解。Denosumab 和RANKL結合，阻斷RANKL的融骨作用。
這個藥 60 mg 每年皮下注射兩次。注射一次，價錢是1700 多美元，1年費用3400多美元。二磷酸鹽Alendronate 70 mg 每周一次，價錢70 mg/片 40-90 美元，1 年花費 2085-4692 美元。
Denosuma 是否比二磷酸鹽更有效安全？
療效比較：根據這兩篇綜述（Benjamin B, Benjamin MA, Swe M, Sugathan S. Review on the comparison of effectiveness between denosumab and bisphosphonates in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Sarcopenia. 2016;2(2):77-81. doi:10.1016/j.afos.2016.03.003 。Lin T, Wang C, Cai XZ, et al. Comparison of clinical efficacy and safety between denosumab and alendronate in postmenopausal women with osteoporosis: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012;66(4):399-408. doi:10.1111/j.1742-1241.2011.02806.）Denosumab比二磷酸鹽增加骨密度的效果更好，但是減少骨折的效果沒有差別。
兩篇綜述老了一點。2019年的文章（JAMA Netw Open. 2019;2(4):e192416. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2416），丹麥作的研究。三年髖關節骨折發生率，Denosumab是3.7%，Alendronate 是3.1%。 所有骨折累加發生率，兩個藥都是9%。
不良反應比較：
1 非典型股骨骨折。
2 下頜骨壞死。
沒有資料比較兩類藥物發生率和嚴重程度。
3 停藥後脊柱多處骨折。一旦停藥，骨吸收迅速增加，骨密度迅速下降。 停藥2-19個月，可能發生多處脊柱骨折。
就是說：一旦用上這個藥，一輩子不能停。不能停就一直用吧，有什麽關係。但是如果發生其它嚴重不良反應，停還是不停? 如下頜骨壞死，怎麽辦？ 不停，下頜骨壞死，下巴劇痛，飯都不能吃。停吧，脊柱骨折，臥床不起。
潛在的不良反應如此嚴重，實際效果不比二磷酸鹽好。這個新藥Denosumab，不到萬不得已，別用吧。還有一類藥，甲狀旁腺素或者甲狀旁腺素相關蛋白類似物， 用的更少。不提了。
群友1：謝謝你分享的資料。國內有些口腔科醫生因為患者曾經用過雙膦酸鹽尤其靜脈製劑唑來膦酸，就不願再為他們做口腔手術操作，擔心下頜骨壞死影響手術效果。
清醫： 這些口腔科醫生反應過度。二磷酸鹽不是口腔手術的禁忌症。下頜骨壞死的危險因素包括癌症、免疫功能低下、服用皮質激素、糖尿病和拔牙植牙。如果病人準備服用二磷酸鹽，要拔牙植牙，術後等幾個月才開始服用。 如果病人已經在服用二磷酸鹽，美國頜麵外科協會的建議是，如果病人服用超過4年，術前停藥2個月。低於4年，不需要停藥。
群友1：地舒單抗前年進到國內，因為相對於雙膦酸鹽的急性不良反應（發熱肌肉酸痛等），其不良反應小，用的太普遍啦！
清醫：急性不良反應隻見於靜脈注射二磷酸鹽。美國中國太多的醫生一知半解，滿足於一知半解。或者是思維惰性，或者是為拿回扣找借口。
