沒想到吧？HPV疫苗開始盯上男人了

HPV疫苗卷到失去理智了？

就在前不久，“話題王”HPV九價疫苗又衝上了輿論的高地，因為開發男性適應症。這也讓HPV疫苗的競爭白熱化趨勢和國產後來者的窘境一覽無餘。

萬泰生物11月19日宣布其在研HPV九價疫苗拿到了中國國家藥監局的批件，獲準進入臨床。因為這家公司是前中國首富鍾睒睒投資的企業，事件引起了更多的關注。

實際上，在此之前，本土企業康樂衛士、博唯生物，以及跨國藥企默沙東，早就瞄準了男性適應症開發，其中默沙東的男款九價苗早在去年8月份就進入了上市衝刺階段，另外兩家進入了三期臨床試驗階段。

也就是說，在萬泰生物頂著首富光環把男款HPV九價疫苗推到公眾麵前之時，這一賽道的其他玩家早就摩拳擦掌準備上場纏鬥了。

在女款九價苗市場增長疲態盡顯時，男性群體儼然成為HPV九價苗續寫財富神話的關鍵一筆了。統計數據顯示，中國有適齡男性（9到45歲）3.44億人，按照每人接種兩劑計算，有6.88億劑疫苗的市場空間，以全球平均的5%完全接種水平計算，也有近450億元的市場規模。

而同期，隨著存量市場逐漸填滿，中國女性HPV疫苗市場空間正在快速縮小。弗若斯特沙利文數據顯示，到2030年，中國HPV疫苗市場規模將達到690億元，到2022年開發了340億元以上，結合國內增長進入瓶頸等現實，業界推算剩餘空間可能不到300億元了。

一邊是玩家激增，另一邊是女性接種者市場見頂，此時成功開發男性市場，對於HPV疫苗來說，無疑是柳暗花明又一村了。

隻不過，中國男性的消費力一直墊底，他們勉強可以跟寵物狗一決高下，真能成就HPV疫苗的下一輪增長嗎？

過去近20年裏，中國的HPV疫苗市場不斷擴大，每年增長幅度都在17%以上，是中國最熱的研發賽道之一。博沃生物創始人兼CEO吳克博士告訴虎嗅，早在2006年首個HPV疫苗上市之初，HPV疫苗就因為可以預防癌症而引起了各界的高度關注，很多企業開始布局。後來隨著疫苗銷售額的快速提升，更多企業看到了商機，使得這個賽道越來越卷。

默沙東的佳達修係列（包括四價苗和九價苗）的全球年銷售額，到2023年已接近89億美元，是除了新冠疫苗以外，最暢銷的疫苗。

如今這樣的好日子似乎走到了尾聲。從市場情況看，國產HPV九價苗上市還差臨門一腳，但是市場已經呈現出了疲態。

從智飛生物公開的數據和業績表現看，今年1至6月，佳達修4的批簽發量已經下滑了92.56%；佳達修9還在增長，但是增幅隻有去年同期的五分之一了。在8月份的一次電話會上，默沙東首席財務官也坦陳，佳達修在中國的分銷量大幅減少，庫存高於正常。

佳達修9的增長中，還有一部分是向下衝擊了HPV二價苗的市場，給本土疫苗一記重擊——2024年1月，默沙東宣布該產品已獲準用於9到14歲女孩，萬泰生物三季度報顯示，相關收入下滑了60%以上；沃森生物的產品價格也給出了27.5元/支的新低。

某種程度上，國產HPV九價苗還沒有真正下場競爭，整個市場似乎都要被進口疫苗吞沒了。但，這並非HPV疫苗的窮途末路。從全人類對抗HPV病毒，以及由此引發的癌症等惡性疾病的角度看，在未來，從新產品開發到市場競爭，都還有很多值得挖掘的潛力，有很多值得討論和重視的問題。

也許從下一個20年往回看，開發男款疫苗，反而是最微不足道的一筆了。

來自：《中國初級保健》

女孩的HPV焦慮沒消失，男性HPV焦慮也來了

到了2024年，“陽了”仍然是女孩們聞之色變的詞。

“我感覺天都塌了。”很多查出高危型HPV陽性的女孩第一反應都是這句話。

經過多年的科普、教育，越來越多人了解到，HPV是宮頸癌的致病元凶。但是，也讓很多人誤認為HPV感染就是得了宮頸癌。

雖然有醫學教育背景、從事互聯網醫療相關行業多年，大年在2019年的體檢中查出HPV陽性後，也一度陷入焦慮中。“滿腦子都是宮頸癌”，擔心會死的想法至少在她腦子裏盤旋了兩天。不過，很快，她就通過谘詢醫生、查資料等方式了解了HPV病毒的情況，並最終轉陰了。

“最好還是不要過分重視它！”2023年確定HPV病毒轉陰以後，大年在創辦的小紅書賬號“大年的備忘錄”上，分享了自己轉陰的經曆，以及HPV的基礎知識。她一遍一遍提醒“陽了”的女孩們，要健康飲食、早睡早起、鍛煉身體，不要過度焦慮。

這些視頻為大年收獲了大量粉絲，她們給大年發私信、發病曆，想知道怎麽才能轉陰。“最大的問題還是心態問題。”大年耐心回複粉絲們的提問，希望可以給予她們正確引導和精神上的安撫。後來提問的人太多，大年幹脆建了個粉絲群，提供平台讓大家抱團取暖。這個群的規模很快超過了300人。

而被HPV陰霾籠罩的不隻是女孩。

HPV病毒傳播非常廣泛，幾乎媲美感冒病毒。一項海外調查顯示，育齡女性中（一般的15到49歲）在首次性生活後，女性感染HPV病毒的幾率就達到20%，一生中感染的幾率可達80%。

男性感染HPV的比例高達45%，遠高於女性，且其中約四分之一是高危型——以全球21.82億適齡男性（9到45歲）計算，也涉及2.5億人。

而且HPV病毒對男性並非絕對無害。“HPV是男女通殺的。”吳克博士告訴虎嗅，男性群體近100%鱗狀細胞肛門癌與HPV感染相關，同時，HPV感染還可能導致陰莖癌、口腔癌等。

有報告顯示，全球口咽癌發病率都在走高，特別是北歐、北美，口咽癌在男性中的發病率（8/10萬）已明顯高於女性（2.5/10萬）。研究者認為，這也與口腔HPV感染相關。

除此以外，男性感染HPV還可能導致生育力下降。一項前瞻性隊列研究發現，226對擬接受輔助生殖助孕治療的夫婦中，女性排除不孕症問題，有23.9%的男性精液HPV陽性。還有研究者認為，男性精液HPV陽性可能與流產、胎膜早破有關。

從各大社交平台看，相比女士們，男士們公開求助的情況很少，關於男性感染者治療經曆分享內容，也主要與備孕相關，且是由伴侶分享的。

隨著男款HPV疫苗上市，以及新知識的普及，男士們是否也會加入為HPV焦慮的行列？

提高認知是關鍵

HPV確實是一個燙手的“山芋”。

HPV，全稱是人乳頭瘤病毒——這個古怪的名字來自其感染人體皮膚後所形成“病灶”的形狀。

從病毒學角度看，它是一種小型環狀雙鏈DNA病毒，有8000個堿基對，科學家按照功能將其分為非編碼區、早期編碼區（ER）和晚期編碼區（LR），呈二十麵體結構。作為嗜黏膜和皮膚上皮細胞的病毒，宮頸、陰莖、口腔等正是HPV非常青睞的駐紮地。

這種病毒主要通過性接觸傳播，也可以通過微傷口進入到細胞中。在感染人體初期，它隻是微量複製，躲過人體免疫係統的監測，此後，借助人體組織更新的機製來完成自身生命周期。可以說，是非常難纏、狡猾的敵人。

“人乳頭瘤病毒（HPV）是慢性感染的中度致病性的病毒。”病毒學專家常榮山告訴虎嗅，而此前把全世界攪得天翻地覆的新冠病毒隻是“急性感染的弱致病性病毒”。

而且這種病毒是已經明確的致癌病毒——癌症中有約20%是由其感染引起的，其他確認致癌的病毒還有：乙肝病毒，EB（又稱“人類皰疹病毒4型”）、CMV（巨細胞病毒）等，目前隻有HPV開發出了疫苗，其他致癌病毒，在現有科學技術下，還開發不出有效的防癌疫苗。定期篩查，接種疫苗就可以減少宮頸癌等造成的死亡。

而且HPV病毒很難清除。

HPV感染，暫時還沒有特效藥，何時轉陰也不以人的意誌為轉移。雖說，80%的感染者，都會在1到2年內靠自身免疫力自動清除，但是過程也是非常難熬的。習慣了通過吃藥、手術等手段快速解決病痛的女孩們，信偏方、買“神藥”，要求“過度治療”，還信起了玄學，最後都是破財，又徒增健康風險。

“什麽轉陰的膠囊、凝膠，局部免疫力提升的藥，全是智商稅！”大年告訴虎嗅，很多女孩輕信了商家的虛假宣傳，被騙花掉了五六萬元。

在醫院，臨床醫生也陷入了兩難的境地，為了安撫患者，有時候不得不配合開藥。諸如幹擾素等正規藥物，也早有婦產科專家反複強調，其作用主要是“降低病毒的載量”，防止病毒數量越來越多。“我理解是可以保證局部病毒不擴散，但是不能根除病毒。”大年向虎嗅解釋說。

大年還收到粉絲私信，問“光動力”等療法的情況。為此，大年特意谘詢了醫生，也借此了解到，光動力療法不僅價格高、全自費，而且安全有效性也有待更多驗證。即便是出現癌前病變（如：CIN1/2/3級，以不良細胞數量計算），確實需要做手術，目的也是清除病灶，不能保證清除病毒。

而造成普遍焦慮的原因，大年認為，與性教育的缺失和大眾對HPV認知不足等有關。

大年在與粉絲交流中發現，感染者中很多還是學生，不乏“00後”，她們根本不知道HPV是怎麽回事，既沒有錢，也不敢向父母求助，常常陷入害怕、無助、病急亂投醫的狀態中。

原國家衛計委發布的《中國家庭發展報告2015》顯示，中國青少年首次性行為的平均年齡為15.9歲。這意味著，很多人與HPV短兵相接時還是孩子。

大年向虎嗅指出，HPV陽性並不是“病”而隻是一種“病毒感染的狀態”，如果沒有病變，都不需要治療。改善生活方式、提高免疫力，耐心等自身免疫力清除病毒即可。也有不少感染者在大年的精神支持下轉陰了，她們將轉陰的經曆寫成“小作文”交給大年，希望鼓勵更多人。

在這些“小作文”中，有粉絲提到，心態焦慮的時候，買了很多藥（硒片、凝膠），都沒有用，心態好了，反而什麽都沒做就“陰了”。她寫道：“要心態好，不要被HPV嚇到，一年一查沒那麽容易轉癌。”

如果說HPV是狡猾的狐狸，女孩和男孩們要想當好獵人，不僅要有“認知”這把獵槍，還必須有足夠的信心和耐心才行。

HPV感染與宮頸癌關係示意圖。來自：《中國新藥雜誌》

保護力度還遠遠不夠

與九價苗瘋搶近10年形成反差的是，中國的HPV疫苗防護屏障還沒構建起來。

“對於癌症疫苗來說，接種率要達到90%以上才能形成免疫屏障。”常榮山告訴虎嗅。

但，據今年年初國家疾控局衛生免疫司免疫規劃處處長陳朝公開的信息，截至2023年，中國HPV疫苗的接種總量約5800萬劑，覆蓋範圍不到適齡人群（9到45歲人群，超過3億人）的20%。另有統計數據顯示，在宮頸癌高發的35到64歲人群，宮頸癌篩查覆蓋率隻有22.6%。

在這種情況下，中國女性的HPV陽性率和宮頸癌的發病率都還是居高不下。

12月2日發布的《美年健康2023年度健康體檢大數據藍皮書》顯示，全國除港澳台以外的31個省、自治區和直轄市260多萬個做HPV檢測的女性群體中，HPV感染的標化檢出率達到11.2%，總數超過28萬人。其中，63%屬於高危型病毒感染。

今年10月18日的新聞發布會上，國家衛生健康委婦幼司司長沈海屏直言，中國女性感染HPV風險增加，宮頸癌發病風險也在上升，並且呈現年輕化趨勢。

根據《1990-2019年中國女性“兩癌”疾病負擔變化趨勢及預測分析》一文中橫跨30年的研究，從1990年到2019年，中國宮頸癌的發病率增長了一倍以上，在中國癌症中是增長最快的。

1990年到2010年中國女性宮頸癌發病情況（1/10萬）（節選）來自：《中國衛生統計》

有模型測算結果顯示，如果不加幹涉，到2050年，中國宮頸癌的新發病例數或將增長到187000人，高於亞洲其他國家。

多名研究者也都曾直言，現在HPV感染和宮頸癌發病率都還很高的原因，與健康教育不夠有關，篩查力度有待提高，以及HPV疫苗接種率低有關。

HPV疫苗在中國的接種還不到15年，接種率還比較低，無法觀測到HPV疫苗在預防宮頸癌的真實世界數據，常榮山建議，將更多人納入到國家免疫接種計劃（可理解為免費接種的疫苗——虎嗅注）中。

他認為，當下部分城市或者省份將9至14周歲女性群體納入是非常可取的，這樣的免疫策略還應該擴大。英國、日本等發達國家免費疫苗接種計劃中，也給14到18歲的女性免費接種HPV疫苗，這是值得借鑒的。

可以看到，英國於2008年，將HPV疫苗納入12到13歲女孩的HPV免疫接種計劃（針對18歲以下女孩補充接種），此後，其HPV感染和宮頸癌發病情況都有所改善。

英格蘭一項覆蓋2007年10月2009年1月的宮頸癌篩查樣本顯示，所有年齡段女性中，高危型HPV感染率是15.7%，16/18型隻有5.1%。研究者認為，接種16、18型HPV疫苗，可能會預防英國3%到4%的宮頸癌。

而男性接種疫苗，除了有助於實現全球消滅宮頸癌的目標，對於HPV引發的，新近高發的口咽癌等惡性疾病的防治，也有積極意義，可以將疫苗防護這一環扣得更實。

不過，需要注意的是，HPV陽性也並非唯一的致癌條件。

已有研究認為，HPV與人體細胞整合，是癌變的重要一步，但是對病毒來說，這是“失敗的進化”，因為一旦與人體細胞整合，它的複製和傳播都會受阻。癌變也不是病毒想要的，往往與多種輔助因素刺激有關，如：吸煙、微生物群，以及合並感染其他病原體等。

研究者發現，宿主吸煙會導致病毒DNA損傷，進而導致黏膜中的誘變劑積累，如果是女性就會出現宮頸上皮完整性和局部免疫受損的情況；而精神壓力和其他病原體感染等，則會導致微環境中的細胞壓力增加，最終促成HPV整合。

因此，在疫苗之外，良好的衛生習慣、健康的生活方式也是必要的。

HPV疫苗武器庫需要升級了

當前產品的“天花板”，是20多年前科學研究發現的上限，根本不是HPV預防能力的上限。

“HPV疫苗的二價、四價、九價疫苗上市18年，在中國也銷售了近10年，它們很可能已經過時了。”吳克向虎嗅表示。

《中國預防醫學雜誌》今年6月刊發的一項調查顯示，受訪的5892名女性中，有820人陽性。在陽性人群中，212人感染了52型，88人感染58型。現有HPV疫苗主要針對亞型16型、18型的排名分別在第三位和第九位。屬於黏膜高危、排名靠前的53型、39型，還在裸奔，並未被疫苗覆蓋。

吳克向虎嗅指出，這至少說明真實世界，相比10年前已經發生了變化。開發新疫苗迫在眉睫了。

如前所述，HPV病毒的基因中，有E區和L區之分，E區主要在複製早期發揮作用，與癌變過程相關，而L區則在晚期發揮作用，具體而言，由其產生的L1蛋白和L2蛋白組成的病毒衣殼，在病毒總重量中占90%，在病毒複製晚期，它們會完成組裝並將病毒顆粒從細胞裏釋放出去。

研究發現，即便沒有遺傳物質，單有病毒衣殼就可以引起人體的免疫反應，這也是HPV疫苗開發的基礎。後來這種能夠自行組裝，並激發機體免疫反應、不含病毒遺傳物質的蛋白納米顆粒，被稱為VLPs（病毒樣顆粒），不僅用於疫苗開發，也用於藥物研發。

其實，相比之下，L2蛋白更加保守，不會因亞型不同而改變，但是它在人體中能夠激發的抗體太少；L1蛋白可以激發更多抗體，但是，抗體隻能對抗一種亞型的病毒，不能交叉保護。

現有疫苗就是圍繞L1蛋白開發的，要想對更多亞型有保護力，就得像“搭積木”一樣，疊加不同的L1蛋白，將其按照一定比例混合起來。這也是為什麽現在的HPV疫苗，都有不同“價”的原因。

可以看到，在2006年，默沙東推出全球首個HPV疫苗，也就是四價的佳達修；第二年（2007年）GSK的二價苗希瑞適上市，2014年，默沙東的九價疫苗上市。此外，印度血清研究所也有四價疫苗（Cervavac）；國內獲批的主要是二價疫苗，包括：萬泰生物的馨可寧和沃森生物的沃澤惠。

這些疫苗，都還沒跳出16、18、6、11、31、33、45、52、58，9個型別之外。而HPV有200多個亞型，高危型加上可能高危型就有27個。加上主要流行亞型變化，業界已經開始疊加更多“積木”了。

國內除了萬泰生物、康樂衛士、瑞科生物等至少5家企業的九價苗進入三期試驗，同時，國藥中生、諾寧生物/神州細胞、博唯佰泰、康樂衛士/遼寧成大等企業的11價、14價、15價和17價，乃至20價疫苗都在開發中了。

國內外也在嚐試研發更加廣譜的疫苗，吳克也在其中。博沃生物選擇的方向是針對L2蛋白的疫苗。“如果研發成功，可以預防全部200多種HPV亞型。”吳克告訴虎嗅。

但是，這也是一條非常難的路。新疫苗真正能夠用到人身上，還需要很多驗證，需要大量的資金投入，這對於身處資本寒冬，又是尚未被驗證過的新研發路線來說，是更大的挑戰。

不能全盯著HPV疫苗

對於疫苗企業來說，HPV疫苗不是唯一的“救命稻草”。

“每一種病毒的預防疫苗，最多有兩三家企業就足夠了。”常榮山告訴虎嗅，數十家企業申報HPV疫苗臨床試驗嚴重浪費了寶貴的社會資源，行業人士深感其痛。

蜂擁而上的同質化研發最終的結果是同室操戈。“癌症預防這樣的突破性創新領域，也在重蹈化藥、大分子藥的覆轍，令人唏噓！”常榮山認為，這樣的結果隻能是獲批的HPV疫苗企業沒有正常的利潤去搏擊國際市場。慘痛的教訓和以往的化學藥、大分子藥毫無二致。“國家藥監局（NMPA）切實依照“藥物臨床試驗非劣效設計指導原則杜絕同質化惡性競爭為時未晚。”

“一哄而上的HPV疫苗，對未來的中國創新藥、癌症疫苗走向世界，都是莫大焉！”常榮山說。

中國受理的HPV疫苗相關專利數量位居全球第二位。來自：《中國新藥雜誌》

作為每年在全球大賣上百億美元的熱門賽道，HPV疫苗，特別是得到驗證VLPs路線，在中國確實卷瘋了。參戰的企業至少有15家——在中國企業入場前，全球主流的HPV疫苗企業隻有默沙東和GSK。

中國疫苗企業正在改變這個邏輯，代價就是隨著各家產品陸續上市，中國疫苗市場上的主要玩家從營收到市值，都來了場集體“跳水秀”。這背後是各家企業的高額投入打了水漂。

以萬泰生物為例，僅今年前三個季度，這家公司就給HPV九價疫苗項目多投入了4000萬元。如果這些錢投入到男性適應症開發領域，在前麵已有多款產品即將獲批的情況下，恐怕投入很難收回。如果是投到“女款”疫苗領域，也前途渺茫了。

可以看到，萬泰生物二價疫苗的單劑價格已經從剛上市時的329元到344元，降到了86元。從業績情況上看，今年前三季度該公司的收入已經下降了60%以上；扣非淨利潤的降幅達到97.55%，其中第三季度的降幅145.72%！

他們的競爭對手之一沃森生物，今年前三季度的淨利潤也減少了50%以上。

如果說首個打破進口壟斷的產品還能喝到湯，紛至遝來的競爭者，就是連湯碗都打翻了。

然而在HPV疫苗之外，值得關注的影響人類健康的慢性感染病毒還有很多。

常榮山告訴虎嗅，除了HPV疫苗，在STD（性傳播疾病）疫苗領域還有很多機會，比如：HSV-2（單純皰疹病毒2型），“中國企業已經具有了研發潛力，比起HPV疫苗來說，成功的可能更大。”

作為廣泛流行的慢病毒，除了影響成人的“性福”，HSV還會垂直感染新生兒，導致其患腦炎、癲癇，甚至死亡。全球超5億人被感染，而且，該病毒還會增加HIV（艾滋病）感染的風險。

常榮山向虎嗅指出，疫苗是預防病毒、致病細菌等的唯一有效手段。天花、脊髓灰質炎被清除，就是依靠長時間、大規模接種（高接種率）疫苗。像HPV這樣的老、慢、弱，致病、致癌病毒的疫苗研發，在沒有新發傳染病的空窗期中，一步一個腳印，研發仍有機會，急著掙快錢的路數不可取。

隨著全球氣候變暖、人類侵襲了自然界中微生物的自然領地，新發傳染病的頻率在逐漸增高，快速診斷、研發針對這些新病原的疫苗是重中之重，HPV、HSV疫苗，都在其中。“功夫都在平常中。”常榮山說。

病毒早在人類出現以前就存在，未來還將與人類相伴度過漫長的歲月。這也決定了，未來在民眾對健康需求不斷提升的基礎上，新一代HPV疫苗等產品的市場還將繼續爆發。同時，麵對類似HPV這樣“弱而難纏”的病毒，學會平靜接受陽性結果，也是現代人的必修課之一。