【OxyContin，一種極易成癮的強鎮痛劑】

OxyContin，一種極易成癮的強鎮痛劑

2024年12月13日，美國司法部宣布，總部位於紐約的麥肯錫公司（McKinsey & Company），願意支付6.5億美元達成一項賠付協議。政府指控麥肯錫公司與位於康州的普渡製藥公司（Purdue Pharma）合謀，協助其誤導性地營銷高度易成癮的阿片類鎮痛劑OxyContin的銷售，因此該公司對於大量患者的成癮，以及相關服藥過量死亡事件負有責任。

這是一項緩起訴協議，根據協議，麥肯錫公司將在未來五年內停止參與控製性藥物相關谘詢工作，並加強其風險管理和客戶選擇，以防止再出現類似的不當行為。

這並不是麥肯錫第一次因OxyContin問題支付罰款。此前，麥肯錫總共已支付了近10億美元用於與各州、地方政府和其他實體提起的訴訟達成和解。總共十幾億美元看似很多，但分很多年付這些罰款，對於年銷售額達160億美元的谘詢業大鱷麥肯錫來說，真算不了什麽。

大約在2000年代至 2010年代的十幾年中，麥肯錫共收取了普渡製藥9千3百萬美元，幫助其擴大銷售。他們的營銷策略成效卓著。比如通過數據分析，麥肯錫建議普渡製藥的銷售人員鎖定開處方多的醫生，同時他們設計和優化了銷售代表的話術。對銷售人員和醫生，他們都設定了獎勵機製。此外，他們幫助設計OxyContin的品牌故事和“安全有效”的產品形象。這個公司還能“通天”影響美國食品與藥品監管局（FDA），比如說服FDA在2010年批準普渡製藥公司的一種“不易成癮”的新劑型。

顯然，麥肯錫在追求利潤時，根本沒有顧及商業道德和社會責任。雖然麥肯錫後來表示對其為普渡製藥的服務“深感後悔”，並稱早在2019年就停止了與阿片類藥物相關的谘詢業務，但其高管個人並未麵臨刑事起訴。在我過去的博文中（點擊），我提到我熟悉的一位很優秀、數學水平很高的女孩IB。前年她藤校畢業後進了麥肯錫，我當時很為她高興，現在感覺也變了味。

OxyContin這個鎮痛劑並不是新藥。它是緩釋型的阿片類藥物Oxycodone，中文名叫羥考酮。從第一張圖中的化學結構式中我們可以看到，它的基本結構與嗎啡和海洛因近似，但有一個羥基（-OH）和一個羰基（O=C，酮的結構的一部分）。羥考酮100年前就被德國人發現，作為強鎮痛藥在臨床上應用也已有90多年的曆史了。由於它既可以注射，又可以口服，所以在臨床上應用比較廣泛。1996年，普渡製藥研發出一種羥考酮的緩釋片，將鎮痛時間延長到12小時以上，FDA於1997年批準了這一新劑型。對於重度、慢性疼痛患者來說，這本可以是一件好事，但生產廠家見利忘義，導致了極其嚴重的後果，從而成為近年芬太尼危機（Fentanyl Crisis）的先聲。

上世紀 90 年代末和 2000 年代這十幾年，由於虛假宣傳和管理不嚴，醫生亂開處方，OxyContin簡直成了一種street drug。大量患者（其中很多人根本不需要）因服用處方OxyContin上癮，許多人後來轉向更廉價、更易獲得的合成阿片類藥物，特別是芬太尼。

從2012年開始，來自中國的芬太尼（當時中國尚未將其定義為違禁藥物）便湧入美國，等到幾年後美國驚醒的時候，已經晚了。我過去的一篇博文詳細討論過這件事情的來龍去脈（點擊），這裏不再贅述。Fentanyl Crisis （或者 廣義地稱 Opioids Crisis ）如今依然是美中、美墨和美加關係中麵臨的嚴肅問題。這個危機實在太嚴重了 — 每年 > 10 萬人死亡，每年的綜合損失 > 2 萬億美元，包括醫療、執法、生產力損失和社會服務支出等。（等於阿富汗戰爭20年的花費總和。）比較一下，過去的三年美國每年給烏克蘭約五百億美元的援助，還沒說白給，老川就喊“虧了”。它比起正在發生的Opioids Crisis的損失，不過幾十分之一。

我們能在藥店裏買到各種非處方鎮痛劑，如泰諾（對乙酰氨基酚）、阿司匹林和布洛芬等，這些over-the-counter鎮痛藥，均通過抑製前列腺素合成發揮鎮痛作用，大致的機理主要是在中樞和外周神經係統抑製環氧合酶（COX），減少前列腺素生成，從而降低痛覺敏感性。有人可能會問，既然有這些不成癮的鎮痛劑，為什麽還需要有成癮危險的鎮痛劑呢。根本的原因是上述這些藥物的鎮痛效果比較弱，隻能緩解輕度至中度的疼痛。對於嚴重受傷、手術後、癌症晚期等情況下出現的劇痛，就需要更強的鎮痛劑了。

鴉片類（opiates , 如嗎啡）或阿片類（opioids，如羥考酮、芬太尼）強鎮痛劑，是通過中樞神經係統的阿片受體（主要是μ受體，還包括δ，κ等受體）發揮鎮痛作用的。這些受體分布於脊髓、腦幹和大腦皮層等區域。這些藥物與阿片受體結合後，抑製腺苷酸環化酶活性，減少cAMP生成，同時通過調控離子通道降低神經興奮性，從而阻斷疼痛信號的傳遞。這樣的鎮痛是作用在“根”上，效果強大。但問題是，阿片類受體被反複激活後，會產生依賴性，停服後會有很難受的戒斷症狀。這也就是為什麽鴉片類和阿片類鎮痛劑容易出現成癮性和濫用。而且這類藥物過服（overdose）又很容易造成呼吸衰竭而死亡。它們比可卡因（cocaine）、冰毒（methamphetamine）等毒品更加危險。

目前，有效的強鎮痛劑無一例外全部是上述作用於中樞神經係統中μ，δ，κ等阿片受體的藥物，所以都可能被濫用（行話叫具有“abuse liability”）。因此，研發出一款能夠繞開這些受體的強鎮痛劑，就成了一項極有吸引力（又極富挑戰性）的課題。對此，美國國立衛生研究院（NIH）6年前開始了PSPP（Preclinical Screening Platform for Pain）項目，旨在加速篩選非阿片類、非成癮性的強鎮痛劑，以解決阿片類藥物濫用等公共健康危機。這以項目完全使用動物疼痛模型和動物藥物依賴模型進行研究。目前投入已達1.3億美元，但尚未發現任何一種有希望的候選化合物。

最後再說幾句OxyContin（Oxycodone，羥考酮）。現在，這種緩釋型羥考酮片仍然在生產和銷售。當然，鑒於慘痛的教訓，如今產量低了很多，醫生開處方和使用也小心了許多。需要指出的是，各種鴉片類/阿片類的藥物，其藥理是有區別的，人對它們的主觀感覺也是不同的。從容易成癮這個角度講，有證據表明羥考酮比起同類藥物更壞、更危險。歐洲有一項研究用正常人做被試者，發現隻要服用羥考酮一次，在還沒有產生生理依賴的情況下，心理上就已經喜歡。一位評價普渡製藥公司的患者寫道：“Terrible chicken tablets, tastes like medicine but for some reason I always want more… like REALLY want more.”

動物模型的研究也支持這一點。有一種效度很高的毒品研究模型，即大鼠的靜脈內自我注射模型（IVSA）。動物學習按杠杆向自己的體內注射藥物。注射頻率程度自己控製。在這種情況下，一般的藥物，動物需要經過5天左右，逐步開始形成依賴，注射量逐漸升高，2周以後達到平台期。嗎啡、可卡因、冰毒、氯胺酮（Ketamine）等都是這樣，隻有羥考酮例外，一上來就是平台期，不需要以生理依賴為先導。從上麵這張使用IVSA在同一個實驗室得出的嗎啡和羥考酮的對比圖，大家可以看出羥考酮立刻上癮，而且頻數也高（兩圖中Y軸的刻度不同）。

鑒於此，我建議萬一看官或家人有朝一日用到強鎮痛劑（誰也不敢說絕對不需要），應盡量避免服用OxyContin。寧願用嗎啡等。

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【小知識：鴉片（opium），鴉片類（opiates）和阿片類（opioids）的異同】

鴉片、鴉片類和阿片這三個術語經常被提及。雖然它們之間有密切聯係，但它們的定義和範圍有所不同：

1. 鴉片（Opium）

鴉片是從罌粟中獲得天然物質，它是由罌粟果實中的汁液幹燥而成。它是一種粗加工的天然產物，含有多種生物堿，其中最主要的活性成分是嗎啡和可待因（codeine）。鴉片可以鎮痛，具有成癮性。

2. 鴉片類（Opiates）

鴉片類是指直接從鴉片中提取出來的天然化合物，或者是這些化合物的簡單衍生物。也就是說，鴉片類是鴉片的主要活性成分及其直接加工產物。常見的鴉片類包括嗎啡和可待因等，它們是從鴉片中分離出來的，是單一的天然化合物。

3. 阿片類（Opioids）

一般是與鴉片類相對應，指人工合成或半合成的、可以與腦中μ，δ，κ等受體結合的化合物，比如本文重點談的羥考酮，以及人們現在熟知的芬太尼。這些合成或半合成的物質可能與鴉片類的化學結構相似，也可能很不同，但它們都能模擬鴉片類的效果（如止痛和欣快感），具有成癮性。