南山無言
講述在美華人醫生的故事
醫路心語，一位美國華人心髒科醫生的行醫筆記
8. 說說膽固醇和他汀類藥物的那些事
日常工作中與患者打交道發現，講一下醫學故事能夠更好的促進患者的依從性，事半功倍。誰都喜歡聽故事，是不是？
今天來講講膽固醇和他汀類藥物的那些事。故事比較長，把它分成上下集。
（上）
人類對疾病的研究和奮鬥曆程總是有可歌可泣的事跡，有可圈可點的故事。今天我們來說說大家關心的膽固醇和他汀類藥物的那些事。
如果我告訴大家，至今13人次諾貝爾獎是授予有關膽固醇的科學研究，大家信不信？答案是真實的。我們下麵要講的故事也都是真實的，可以實名對號入座。
法國醫生和化學家François Poulletier 在1784年首次成功的從膽結石中提取到了膽固醇。法國化學家Michel E. Chevreul 把它命名為cholesterine ，即希臘語“固體膽汁”的意思（ chole 意思膽汁，stereos 意思固體）。膽固醇的分子式在1888年由奧地利植物學家Friedrich Reinitzer確認。由於膽固醇的分子結構較為複雜，它的完整分子空間結構在20世紀初由科學家Heinrich O. Wieland 和Adolf Windaus 共同確認，他們兩人也因為對膽固醇研究的貢獻先後獲得了1927年和1928 年的諾貝爾獎。
從19 世紀到20 世紀初，在對疾病的觀察和解剖學研究中，動脈粥樣硬化病變已經被廣泛關注和認識，但是，它的病變機理和病因尚不明確。當時普遍接受的概念是，動脈粥樣硬化是年齡老化引起的變化，不能被預防。在1910年，Windaus，就是上麵提到的那位1928年諾貝爾獎獲得者，發現有粥樣硬化斑塊的主動脈其膽固醇含量是正常主動脈的20倍。這個結果給出了膽固醇與動脈粥樣硬化關聯的一絲線索。1913年，俄羅斯病理學家Nikolai Anitschkow 用純膽固醇喂養兔子，導致高脂血症和嚴重的主動脈粥樣病變，這是人類第一次實驗室產生動脈粥樣硬化的動物模型。但是由於當時醫學的認識不足，這項研究被廣泛的抵觸和不接受，因此也沒有了下文。Anitschkow創立的高膽固醇飼養產生動脈粥樣硬化動物模型還是沿用至今。
時間到達了20世紀50 年代，鑒於美國總統羅斯福的中風病逝以及成千上萬的美國人受困於心血管疾病，美國政府開展了一項旨在發現高血壓和動脈粥樣硬化心髒病病因的大型流行病學研究，這就是著名的弗雷明翰心髒研究（下個章節會來說說弗雷明翰的那些事）。這項研究首次提供了確鑿的證據發現高膽固醇血症與心肌梗死高度相關，同時也發現了其他的危險因素比如高血壓和吸煙。
20世紀50 年代對膽固醇的研究也有了深入的認識，大量科學家的貢獻和發現，明確了人體合成膽固醇的具體步驟以及多達30 個酶聯反應過程。其中，羥甲基戊二酸單酰輔酶A (HMG CoA) 還原酶是整個過程的限速步驟。德國科學家Bloch 和Lynen為此獲得了1964 年的諾貝爾獎。
20世紀60 年代，人體膽固醇的代謝過程也基本明了，人體膽固醇總量來源於食物的攝入以及人體肝髒的合成，而且人體合成的膽固醇在體內占主要部分。
經過前人的孜孜不倦前赴後繼，醫學研究已經來到了一個重要關口，“萬事俱備，隻欠東風”。如何再進一步，尋找出安全有效的降膽固醇藥物？
膽固醇的合成代謝機製已明確，控製膽固醇水平就在30步合成反應之中，包括羥甲基戊二酸單酰輔酶A (HMG CoA) 還原酶。針對每一個反應步驟，科學家嚐試了眾多的化學物，有些對動物有效，但是，沒一個藥物在臨床上對病人有效。1959年，美國進行了臨床測試MER/29 藥物，它是第一個限製膽固醇合成步驟的降膽固醇藥物，但是隨後在60年初發現嚴重的副作用退出市場。
人們轉向了其他類型的降脂藥物。煙酸的降脂功能在1955年被發現，氯貝特在1958年被合成以及1969年合成的菲諾貝特都顯示有降脂功能，但是，上述這些藥物的降脂功能輕微，很難到達臨床需要的作用。美國默克藥廠在1959年生產的消膽胺，是一種高分子樹脂，在腸道內與膽酸結合，減少膽固醇吸收，降低血液膽固醇水平，但是很多病人不能耐受它的副作用。
研究的步伐似乎停止了，所有的藥物嚐試都幾乎歸於失敗。人類對於膽固醇的挑戰暫時沒有對策，科學家們依然在不斷的探索，長時間的寂靜終將等到一次轟轟烈烈的爆發。
（待續）
研究發現，高膽固醇水平可能會增加癡呆的風險，特別是中年高膽固醇與晚年認知衰退和阿爾茨海默病風險增加相關。