芳烴的硝化，一個廉價硝酸鹽室溫就搞定！不再需要用濃硝酸和濃硫酸了，附實驗操作！

Original 分子合成社 分子實用合成 2024年07月16日 21:01

 

背景介紹

目前，在工業上，通常需要使用大量過量的濃硝酸和濃硫酸（或三氟乙酸酐）混合物的“混合酸”方法（下圖a），這也是許多合成有機化學家在研究實驗室中需要硝化底物時的首選方法，也是小編的首選方法。然而，由於其苛刻的反應條件，這種方法存在幾個嚴重的缺陷，例如選擇性差、官能團耐受性有限以及潛在的環境危害。這些年也開發了一些其它的硝化方法，但都不是很實用，例如：過渡金屬催化的交叉偶聯、C(sp2)−H硝化、芳香硼酸和羧酸的ipso-硝化反應、芳香疊氮化物和苯胺的ipso-氧化。此外，還開發了各種有機O-硝基和N-硝基型化合物（下圖b）作為新的硝化源，以在更溫和的反應條件下提供更可靠的硝化方案。這裏麵小編就使用過四氟硼酸硝，大家也可以嚐試該試劑。

本期小編就給大家推薦一種最新報道的實用硝化方法，以六氟異丙醇（HFIP）作為溶劑，廉價的Fe(NO3)3·9H2O作為硝化試劑，可以對一係列非活化芳烴進行高效硝化。該方案省去了混合酸或精心設計的硝化源的需要，因此適用於各種應用，包括高度功能化的天然產物和藥物的後期修飾。與硝酸相比，金屬硝酸鹽或亞硝酸鹽更易於處理，並且具有更高的官能團耐受性。（Org. Lett. 2024, 26, 3316−3320）

底物範圍（大部分非活化芳烴都可以）

如下表所示，通常，電子上不活化的鹵代芳烴，如溴苯、氯苯、氟苯和碘苯，在60°C下反應，以良好至優異的產率得到硝化產物（2a−2d）。更多的不活化的二鹵代芳烴需要更高的反應（100°C）溫度以達到類似的效率（2e−2h）。電子中性（2i）、單烷基化（2j−2l）或多烷基化（2m−2p）的苯可以在60°C下硝化。酚和烷基酚是高度活化的底物，隻有在HFIP用極性較小的溶劑（DCE）稀釋，並且Fe(NO3)3·9H2O的當量減少一半時，才能獲得單硝化產物（2q和2r），而雙硝化產物（2q′和2r′）在標準反應條件下占主導。帶有吸電子基團的酚類，如甲醛基（2s）、三氟甲基基（2t）、氰基（2u）或羧基（2v），反應性較低，相應的單硝化產物可以在標準反應條件下獲得。與酚衍生物相比，帶有甲氧基的底物反應性較低，相應的硝化產物（2w−2x）可以在室溫下以良好至優異的產率獲得。雙取代底物（2y−2aa）和三取代底物（2bb−2ff）都能很好地耐受，硝化的位置可以通過考慮取代基的導向效應來預測。當由於存在吸電子基團而反應性降低（2y, 2aa, 2dd, 和 2ee）時，需要適當的加熱。更缺電子的芳烴，如苯甲酸甲酯和三氟甲苯，需要更高的反應溫度和更長的反應時間才能以較差的產率得到硝化產物（2gg和2hh）。幸運的是，這個問題可以通過用TfOH（3.0當量）替換HFIP來解決，在這種情況下，Fe(NO3)3·9H2O的硝化能力得到了顯著增強。這種改進的方案可以應用於其他高度不活化的底物，以獲得相應的硝化產物2ii和2jj，產率優異。不幸的是，由於形成了幾個氧化產物，氫醌、硫酚、硫醚、苯甲醛和苯乙酮未能得到硝化產物。對化合物2a進行了克級反應，其中Fe(NO3)3·9H2O的負載可以減少到0.4當量。在100°C下加熱72小時後，獲得了97%的核磁共振（NMR）產率和85%的分離產率。

各種天然產物和市售藥物的後期功能化

一係列已知藥物的硝化衍生物，如布洛芬（4a）、萘普生（4b）、阿達帕林（4c）和納布美通（4d），可以以優異的分離產率獲得。考慮到自然中酪氨酸硝化的重要性，進行了L-酪氨酸及其衍生物N-乙酰-L-酪氨酸的硝化，相應的硝化產物4e和4f（或4f′）可以以良好的產率合成，這證明了它們在生物化學中的潛在應用。含有苯環的底物，如雌酮、雌二醇或止痛藥對乙酰氨基酚，反應性太強，相應的單硝化產物（4g−4i）隻能以中等產率獲得，而雙硝化產物（4g′−4i′）可以容易地以良好至優異的產率獲得。具有樹脂酚結構的天然產物chrysin可以在室溫下硝化，以優異的產率得到產物4j。具有二苯胺結構的消炎藥雙氯芬酸和具有吡啶結構的殺蟲劑pyriproxylfen與使用68% HNO3作為硝化劑的方法不兼容，然而，這些底物通過我們的方法得到了很好的耐受，以良好的產率獲得了硝化產物4k和4l。降膽固醇劑clofibrate和fenofibrate具有酸不穩定的酯和醚結構；然而，兩者都可以在反應條件下存活，以優異的產率得到相應的產物4m和4n。Bifendate是自噬抑製劑和治療慢性丙型肝炎的合成中間體，可以在標準條件下硝化，以幾乎定量的產率得到產物4o。具有高度取代的吲哚結構的消炎藥indomethacin可以在標準條件下硝化，以中等產率得到產物4p。最後，盡管存在多個酸不穩定的官能團，糖衍生物的硝化，如產物4q（或4q′）和4r，也可以以良好至優異的產率合成。

應機理

通過一係列機理實驗表明，σ-絡合物中間體的形成（速率決定步驟）可能是協同而非逐步的，可能的反應途徑在圖3中概述。考慮到反應常數（k）在整個反應過程中保持相對恒定，作者推測HFIPs與硝酸根（A型）和羥基根（B型）的氫鍵相互作用可以幫助極化O2N−O鍵，使芳烴可以攻擊中間體I上的NO2基團；然後由Fe上的羰基配體去質子化生成硝化產物，並生成一個羥基配體取代了一個硝酸根的鐵(III)硝酸鹽。

To a 10 mL oven-dried vial equipped with a magnetic stir bar was charged with 1 (1.0 mmol, 1.0 equiv.), Fe(NO3)3•9H2O (162 mg, 0.4 mmol, 0.4 equiv.), TfOH (455 mg, 3.0 mmol, 0.4 equiv.). The reaction mixture was then placed in the corresponding reaction conditions and stirred. After completion of the reaction (monitored by TLC), the mixture was cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the product was purified by flash column chromatography on silica gel to give the desired nitration product 2.