做過Mitsnobu反應、Wittig反應、Staudinger反應或Corey-Fuchs反應的人都知道，反應生成的三苯氧膦（TPPO）真是惡心——難除啊！
通常，如果在實驗室確實沒有好的方法，最後的最後都可以通過過柱子解決。但是如果產物極性與三苯基膦相近或者大規模生產，柱層析純化就不適用了。
之前學者們也找到了許多從不同溶劑中通過沉澱去除TPPO的高效方法，如在乙酸乙酯、甲苯中加入ZnCl2、FeCl2、MgCl2形成 MCl2-TPPO 複合物沉澱，每個溶劑有相應的方法，但唯獨在THF、2-MeTHF 等常用的溶劑中，還沒找到高效的沉澱形式。
近日，禮來公司研究人員針對於THF、2-MeTHF 和 MTBE（甲基叔丁基醚）等醚溶劑開發了高效的方法，用CaBr2來沉澱TPPO能夠達到>95%的去除率，無需柱層析。
最佳的 CaBr2 /TPPO 摩爾比是 2:1 ，此時可達到 >97% 的 TPPO 去除。繼續增加 CaBr2 /TPPO 摩爾比沒有觀察到進一步的改善。
摩爾比對 CaBr 2沉澱 TPPO 的影響
濃度在 20 mL/g TPPO 時可實現 95% 的沉澱，使用更稀釋的混合物會發現複合沉澱有所下降。
反應濃度對 CaBr 2沉澱 TPPO 的影響
延長時間能夠提高沉澱效果。
官能團耐受性也不錯，含有有機官能團的小分子存在下不會抑製 TPPO 去除。
特別注意的是：
1. CaBr2 -TPPO 加合物與水不相容，即使使用最少量的這種溶劑，觀察到 TPPO 的去除效率非常低。
2. 該程序與常用的偶氮二羧酸鹽試劑 DIAD 和 DTAD 兼容，生成的副產物 H2DIAD 和 H2DTAD 不會幹擾 CaBr2-TPPO 加合物的沉澱。相反，使用 ADDP 時，生成的不溶性副產物 H2ADDP 抑製了 CaBr2 -TPPO 加合物的沉澱，在 CaBr2 之後提供了非常粘稠的反應混合物，所以需要在添加 CaBr2之前預先過濾不溶性 H2ADDP 。
通過與 CaBr 2絡合從反應混合物中去除 TPPO 的一般程序
如果溶劑是 THF、MTBE、2-MeTHF、甲苯或 iPrOAc，則將無水 CaBr2粉末直接添加到混合物中，至少 1.5 g/g 或 2.1/1 mol/mol 摩爾比，攪拌混合物在室溫下放置 4-18 小時。過濾CaBr 2 -TPPO複合物並用最少量的溶劑洗滌。
通過與 MgCl2絡合從反應混合物中去除 TPPO 的一般程序
除去有機溶劑，將殘餘物重新溶解在甲苯或 EtOAc 中（5-10 V，相對於粗品重量）。加入無水 MgCl 2（至少 1 g/g 或 3/1 mol/mol 摩爾比），並將混合物在室溫攪拌 4-18 h。過濾MgCl2-TPPO複合物並用最少量的溶劑洗滌。
作者專門驗證了從 Mitsunobu 反應中去除 TPPO 的程序，預計該方法也可能有助於其他涉及 TPPO 生成的反應，例如 Wittig、Appel 等，但實際情況下某些參數可能需要進一步修改或優化，如時間或濃度。
有些細節大家可以下載原文進行閱讀，
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.oprd.2c00104
