酸胺縮合反應可以說是藥物研發中心應用最廣泛的反應了，Dean G. Brown等人於2016年在J. Med. Chem.期刊發表的文章可以支持這個觀點。該文章統計並分析了1984年和2014年各種化學類型出現頻率統計（1984年和2014年各選125篇來自J. Med. Chem.的文章），酰胺鍵的構建位列第一位。同時，小編覺得酸胺縮合也是醫藥研發中最好做的反應，不像偶聯反應或者丁基鋰等金屬試劑參與的反應，反應容器和溶劑需要嚴格幹燥，酸胺縮合沒那麽挑剔，哪怕你瓶子有點水分，說不定反應也能做成。說酸胺縮合簡單，那是針對常規的活性尚可酸和胺的縮合，並且不涉及手性的。然而，對於低活性的酸胺縮合，或者涉及到手性的酸胺縮合，縮合劑的選擇，加料順序等等影響非常大。常用的縮合試劑有HATU，EDCI，T3P，CDI等，隨著方法學的不斷發展，陸陸續續出現了一些新的縮合劑，比如Ynamide縮合劑，矽烷參與的縮合反應等等。今天，小編和大家聊一聊低活性的胺與酸的縮合問題，如下圖所示：常規的縮合試劑效果都不好。
對於上麵的方案，相信大家肯定會給出一些解決方案，歡迎大家後台留言。今天小編給大家推薦一個方法：吡啶搭配三氯氧磷，這個方法特別高效。使用三氯氧磷用於肽的合成最早可以追溯到1956年Wieland, Th.等人報道的工作，後麵陸陸續續被很多醫藥公司和科研高校發展和使用。根據1995年，Godefridus I. Tesserl等人報道的反應機理如下，通俗易懂。三氯氧磷與羧酸在吡啶的參與下形成混合酸酐，從而起到活化羧酸的目的，接著低活性的胺進攻混合酸酐，得到目標產物，同時脫除HOPOCl2。
比如，第一個圖片的反應，使用吡啶/三氯氧磷這個條件，成功解決問題，以良好的產率得到產物。反應一般在低溫下進行，比如零度到零下十攝氏度左右，三氯氧磷的使用量從1.1當量到5當量不等，可以使用二氯甲烷作為溶劑，或者吡啶既作堿，又做溶劑的反應，吡啶一般是大大過量的。一般的加料順序如下：將胺，酸，吡啶，溶於二氯甲烷中，體係降溫，然後慢慢滴加三氯氧磷。反應一般在低溫下可以完成，反應慢的，升到室溫繼續攪拌完成即可。如下圖所示，使用該反應體係，產率達到了80%（Organic Letters, 2005, 7, 16, 3529 - 3532）。
目前這個反應體係應用比較廣泛，大家在遇到大位阻，低活性的酸胺縮合時，記得嚐試一下這個方法，說不定會有好的效果。
