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NaBH4還原羧酸為醇

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Organic Route 有機合成路線 2023-07-25 22:05

羧酸還原為醇是有機合成中最常見的轉化反應之一,可以通過硼烷,四氫鋁鋰等強還原劑直接實現。除此之外,也可以通過活化羧酸的方式,從而在硼氫化鈉的參與下實現羧酸還原為伯醇。在研發類公司,最常見的方法是混酐方法,羧酸預先與氯甲酸酯(常用氯甲酸異丁酯)生成混酐,硼氫化鈉還原高產率得到產物

1995年,Rajiv Sharma等人報道了通過將酸製備成酰基咪唑的方法,在溫和條件下實現羧酸還原為醇。酰基咪唑可以通過酰氯與兩當量的咪唑在惰性溶劑中(最常用的是THF和DCM)反應製備。當然當下最常用的方法是使用當量的CDI與羧酸在THF中原位製備酰基咪唑,效果也不錯(Synlett, 1995, 839-840)。

 

非常有意思的現象是反應需要水的參與,水,水/THF,水/dioxane是常用的溶劑組合。如果沒有水的參與,得到的主要產物是酯

這個反應體係在大量合成UK-349,862活性分子中的應用可以高產率實現接近一公斤的酸的還原。反應操作如下:將酸(748.3 g, 1.39 mol, 90% ee by chiral HPLC) 溶於無水THF中,室溫條件下,將CDI (271 g, 1.67 mol)分批於室溫條件下加入到酸的THF溶液中,大概五分鍾加完,加完後室溫攪拌一個小時。接著酰基咪唑的THF溶液在0度條件下慢慢滴加到(大概滴加30分鍾)硼氫化鈉(158.8 g, 4.19 mol)的THF/H2O的溶液中(1.5 L的THF/0.94L的水),反應是放熱的,在滴加過程中,反應溫度會升到18度,滴加結束後繼續攪拌一個小時,反應結束,然後後處理(Organic Process Research & Development2005, 9,663−669),產率可達到76%。注意:使用CDI活化羧酸過程中會生成CO2,注意體係不要密閉

1996年,George Kokotos等人報道了三氟均三嗪(J. Org. Chem.1996,61,6994-6996)活化羧酸的方法,可一鍋實現醇的高效製備。芳香酸,脂肪酸都可高效還原。

更實用的是,該方法可實現一係列手性氨基酸的還原,手性可以得到很好的保持。

1999年,Massimo Falorni等人報道了三氯均三嗪活化羧酸,在硼氫化鈉條件下溫和還原羧酸為醇(TL,1999, 40, 4395-4396 )。

 

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