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有機合成中如何“成氟”

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化學酷 2023-08-21 19:30

氟被稱為“a small atom with a big ego”,是元素周期表中電負性最大的元素,其與碳形成的C-F鍵比碳與其它元素形成的單鍵都要強,因而C-F鍵很難斷裂,更重要的是,在有機分子中引入氟原子或含氟取代基常常會引起其物理、化學性質以及藥理生理活性的改變,這使得含氟化合物在醫藥、 農藥及功能材料等領域的應用備受關注。但是,盡管氟在地殼中含量豐富(也是含量最豐富的鹵素),天然存在的有機氟化物卻很少,因此,如何高效地將氟引入到有機化合物中已成為目前有機合成的研究熱點之一。

由於C-F鍵鍵能高,加上氟原子半徑小,能夠被碳鏈骨架緊緊包住,起到了良好的屏蔽保護作用,使之不易受其他原子的進攻而發生化學反應,此外,氟元素本身活性高、電負性大,使其在特定的位置上引入氟原子難度增大,所以含氟有機化合物的合成研究具有極大的挑戰性,有機氟化合物的合成在很大程度上是基於氟化試劑和氟烷基化試劑以及相關反應的發展。向有機分子中引入氟原子或含氟基團主要有兩種途徑:一是直接氟化法,即通過親電或親核氟化試劑在非氟底物上直接引入氟;二是含氟砌塊法,即從含氟原料出發,通過官能團的轉換和C-C鍵的形成合成含氟有機分子。親核氟化是合成有機氟化物最有效的方法之一,不僅可以用於合成各種含氟砌塊,包括一些氟烷基化試劑,也可以用於在醫藥和農藥分子中直接引入氟原子。在眾多的親核氟化試劑中,由SF4衍生出來的試劑如DAST和Deoxo-Fluor被廣泛用於醇、醛、酮以及羧酸等的無需預活化的脫氧氟化反應,這種脫氧氟化的驅動力源於硫原子對氧的強親和力。基於此,近60年來,化學家們發展了各種各樣的含硫氟化試劑。

以下是一些應用實例:

 

1958年,Smith首次揭示了由SF4參與的脫氧氟化反應,之後SF4被成功地應用到醇、醛、酮以及羧酸的脫氧氟化反應。其合理的機理表明,由SF4經預活化後形成的三氟硫鎓正離子與氧結合,所形成的中間體與氟負離子經過SN1或SN2反應得到最終產物。

Smith, W. C. US 2859245, 1958.

盡管SF4作為氟化試劑取得了不錯的效果,但由於它的氣體特性和高毒性阻礙了它在實驗室的應用。直到1975年,Middleton等人發展了DAST作為更有用氟化試劑,能夠在溫和的條件下將羥基和羰基氧轉化成氟,但後來發現,DAST的熱穩定性相對較低,在溫度較高時有爆炸的可能,這種潛在的風險成為大規模氟化反應時不得不考慮的因素。之後,化學家們又發展了Deoxo-Fluor(BAST)和MOST,這兩種試劑被認為相比於DAST更加安全,並且有著相當甚至更好的反應活性。DAST和Deoxo-Fluor在對二級脂肪醇進行氟化時有著很好的立體選擇性,產物的構型是否保持取決於在反應過程中是否有鄰基參與作用,如以下兩個例子:

J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13111.

J. Org. Chem. 2009, 74, 2850.

  隨後,熱穩定性更好的氟化試劑XtalFluors和Fluolead被應用到反應中,這些試劑均是結晶狀固體。XtalFluor-E和XtalFluor-M都可以通過SF4製備得到,相比於DAST和MOST,這兩種試劑在進行脫氧氟化反應時往往需要外加的氟源或堿來促進反應的進行,如2009年Beaulieu等人報道的簡單酮的脫氧氟化反應:

Org. Lett. 2009, 11, 5050.

與此同時,Umemoto等人也發展了一種選擇性的氟化試劑Fluolead,據報道可以選擇性地將二醇轉化成芳基亞磺酸酯的單氟化合物:

J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 18199.

全氟丁烷磺酰氟(PBSF)已作為一種商品化的試劑用於醇的脫羥氟化反應,2004年,Yin等人發現外加的氟源和三級胺的結合物可以促進PBSF對伯醇的氟化反應:

Org. Lett. 2004, 6, 1465.

相比於以上提到的脫氧氟化試劑,TASF是一種高度親核的“裸”氟離子源,自其在1976年被發現以來,TASF已成為製備烷基氟化物的優良氟化試劑,也是許多轉化過程中的常用活化劑。

J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1122.

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