脂肪胺常用的兩類保護基苄基和苄氧羰基常用脫除方法時鈀碳氫解，在實際工作當使用甲醇作為溶劑時，脫苄基或苄氧羰基時，往往有氮甲基的副產物生成。特別是當你的原料很少時，比如幾十毫克做這類反應時，很有可能拿不到任何脫保護的產物，拿到的全部是副產物，如下圖所示。這個時候，有經驗的合成化學家們會嚐試（1）在體係裏麵加入三氯乙烷（原位生成鹽酸）或加入鹽酸，（2）或加入氨水，（3）或嚐試換大位阻的醇，比如異丙醇（4）或使用非質子性溶劑，比如四氫呋喃作為溶劑（5）或縮短反應時間等來解決這一問題。那麽這一副產物是如何產生的呢？這個時候，我們很容易聯想到，這個副產物肯定和甲醇有關係。鈀碳催化劑除了可以催化脫保護基，還可以氧化甲醇為甲醛，甲醛與胺進一步發生還原胺化反應，從而得到副產物。
其實，早在2010年，Pei-Qiang Huang團隊就在著名期刊發文報道了該類反應（Chem. Commun.,2010,46, 7834–7836）。作者首先研究了化合物1使用鈀碳或氫氧化鈀作為催化劑，使用不同位阻的醇（甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇），結果顯示鈀碳催化活性更高，隨著醇位阻的增加，烷基化的時間越長。反應機理在文章的Supporting Information裏麵有涉及到，如下圖所示：烷基醇在鈀碳或氫氧化鈀催化下脫氫生成醛，然後醛與脫掉保護基的胺進行還原胺化反應。這也就不難理解大家在實際工作中遇到的問題了，隻要你的底物中存在遊離的脂肪伯胺或仲胺，進行鈀碳氫化的反應，就有可能得到甲基化副產物。
接下來我們來看一看一個“看似意外”的例子，下麵的這個反應，使用氫氧化鈀作為催化劑，羥基苄基和二級胺的苄基都成功脫掉了，同時，氮上又上了一個甲基，產率高達99%。
因此，大家在實際工作中，當有類似的底物做這種鈀催化氫化的反應時，務必要先小量嚐試，看看有沒有這種甲基化的副產物生成。如果有的話，可以嚐試開篇小編介紹的幾種方法，從而控製烷基化副產物的量到一定水平。
