如何試一個新反應的經驗

一、文獻調研

 

1、做一個新的反應前首先應該檢索Scifinder或Reaxys，看看有沒有前人做過這個反應，反應體係是否跟你的類似，有多少作者報道了相似的反應。

 

2、熟讀相關文獻，熟讀相關文獻！包括詳細的實驗步驟以及全麵了解文獻正文與Supporting Information附加信息。

 

 

了解：

這種化學現象看上去是不是有普遍性

操作流程難度如何

每一步操作的目的和具體含義

試劑能否買到，價格便宜嗎

實驗描述得詳細程度如何

文章作者和發表刊物

 

3、有可能的話最好是找一篇與這種反應有關的綜述文章，了解有關反應適用範圍和局限性。

4、打印整篇文章， 而不是隻要你剛好在用的那幾頁。

5、選一個procedure跟著做， 一般文獻報道的操作步驟是他人花了很長時間摸索的，我們一般情況下不要輕易去更改加料的摩爾比，溶劑量，加料順序（許多反應加料次序不能顛倒，否則會得不到產物，甚至得到副產物）以及反應定溫度等。

二、實驗前的準備工作及注意事項

一個完美的反應：試劑能買到，也不很貴，而且實驗室就有現成的。很清楚反應要進行多長時間，要做多大規模。 產物穩定， 能夠被保存下去。

 

• 開始之前，確定所有的試劑是否有足夠量（帥哥：“這一條最重要了，組裏見過很多次投料投一半了，沒有某某試劑，尷尬！”）。

• 找出與你的反應體係最相似的文獻操作。

• 如果起始原料不貴， 可以嚐試做 1 mmol 或 250 毫克規模的反應。

• 如果起始原料比較貴，做你認為有把握完成的最小的規模。

• 在早晨開反應， 留出足夠的時間監控反應， 準確記錄反應需要多長時間。(對於成熟的反應，在保證安全和遵守實驗室規定的前提下，可以晚上回流， 第二天早上處理反應，這樣可以節約時間）

• 攪拌、加料速度和溫度這些參數都是可以控製的！

• 將顏色變化、溶液狀態、TLC、純化條件以及詳細的反應流程都應寫到實驗記錄本上。

• 如果在實驗過程中出現問題， 首先要想想是不是實驗技術上有問題，把避免這些問題的想法記錄下來。 

• 嚐試鑒別出反應生成的每一個產物（用核磁共振譜）。

• 拿到產物，試著將產品放置一段時間， 觀察其對酸敏感性（矽膠板上分解或對CDCl3 有交換），揮發性（高真空是否揮發），熱穩定性（放在實驗台上或核磁共振管中是否有變化）。

• “永遠不要說‘我試了一次， 做不出來’” -諾貝爾化學獎得主歐內斯特· 盧瑟福（ Never say, "I tried it once and it did not work."——Ernest Rutherfor）

 

三、實施步驟

1. 決定反應規模

i. 做一個全新的反應時， 如果反應物足夠， 最好從 1 mmol 開始。 如果反應物很珍貴， 可以把它分成3-4 份。 要是你覺得小量反應沒有困難， 10mg 通常是最好用的選擇。

ii. 如果以前做過這個反應， 你可以選擇做一個更大規模的反應。 不過， 最好不要超過原來實驗規模的 3-4 倍， 以防止反應的效率降低。

iii. 如果你需要很多產物， 對相似的操作流程比較熟練，或者覺得比較有把握（如根據文獻） ， 你可以從 1g 甚至 5g 反應物做起。

2. 算出你要用的反應物和試劑的量。

3. 訂購化學藥品，查出必要時要采取的純化方法。

4. 預計搭裝置、做反應和後處理要用多長時間，據此規劃何時啟動該反應。

5. 啟動實驗。

 

關於選瓶子：

• 在反應前一需要選擇好合適的瓶子大小和合適的攪拌子，千萬不要等原料都加到一起去了發現瓶子小了或攪拌子小了，會導致很尷尬的局麵。

• 該用三口瓶投料的不要為了圖省事用單口瓶投料。

• 對一些簡單的反應如水解，酸胺縮合等，瓶子用水洗完用丙酮涮過後，吹幹既可以使用，而對一些要求嚴格的有金屬試劑參與的反應或一些偶聯反應，全套反應儀器必須要通過幹燥箱或紅外燈幹燥使用。

• 在設置小反應時也不宜使用過大的反應瓶，特別是在做無水無氧的反應時，若反應隻有2-3 mL的溶液而使用50 mL的燒瓶是很難將反應控製的很好。

• 對於均相反應，液麵不超過容器的2/3；對於非均相、回流或氣體產生的反應，液麵不超過1/2。

關於溶劑用量： 很多人對溶劑量把握的也不是很好，一般情況下分子內的反應我們反應體係濃度會稀一些，而對常見的分子間的反應，我們一般需要控製反應體係濃度在0.1~1.0 mol/L左右（100 mg ～1－3 mL)。若反應底物隻有幾十 毫克，溶劑卻用了幾十 毫升,有時不僅降低反應的速度，而且對無水反應，溶劑中少量水分對反應也是致命的。

關於溫控：對於加熱或低溫反應，我們通常需要對內外都進行溫度監控。

 

四、反應監測

反應開始的一段時間一定要進行監控， 直到反應進行完。

 

現在大家更多地依賴HPLC、GC、NMR或LC-MS等檢測手段，在一定程度上忽視了傳統的TLC檢測，請大家記住：TLC是有機合成化學家的眼睛。我們不能單純根據LCMS或自己主觀臆斷來判斷一個反應的失敗。如果各化合物極性很接近，我們可采用交叉點板，多次展開的方式進行TLC檢測。

 

五、後處理

反應根據淬滅原則淬滅後一定要馬上將粗產品處理出來，嚴禁過夜，這可能會導致產品變壞。

六、失誤總結

1.看文獻不仔細，忽視反應濃度，加料順序，過分迷信文獻中的反應時間，忽視文獻中反應所用試劑的純度或規格。

2. 選擇反應容器或攪拌子不當，反應容器不夠幹淨，無水反應容器不夠幹燥（NaH, LAH, 有機鋰試劑, 有機錫試劑, 硼烷等參與的反應），試劑不夠幹燥，試劑易變質純度或濃度不高（EDCI，CDI, 有機鋰試劑, 有機錫試劑, 硼烷, 含配體的鈀催化劑等）。

3.投料過快反應溫度失控，誤認為體係內外溫度一致（溫度要求嚴格的反應，內外都需要溫度計）

4.擅自更改放大反應濃度，與小試的不一致

5.放大時過度延長反應時間，需要及時監測反應，不能盲目延長時間。

6.萃取時體係未調到合適的pH值，如產物是胺，但是體係是酸性的，這個估計萃不出來

7.胺類化合物純化前矽膠未堿化處理

8.化合物沒拿到，就倒掉所有廢液和固體。

9.爬板時，忘記取出TLC板，直到溶劑爬到頭。

10.忘記稱量瓶重。
11.分液時忘記及時關閉分液漏鬥的旋塞，回頭一看什麽都沒了。
12.過柱子的時候把產物給弄沒了。
13.柱子走幹了。
14. 旋蒸的時候，含產物的燒瓶一頭紮進水浴鍋。
15.旋蒸的時候忘開真空…..。
16. 旋蒸時不停的暴沸。
17. 把反應液倒進旋開塞子的分液漏鬥。
18. 攪拌子連同反應液一起到進分液漏鬥，結果攪拌子搞破分液漏鬥。
19. 做NMR時，僅有氘代溶劑，忘加…。
20. 相信自己的記憶力很好，多個樣品不寫標簽，第二天後悔莫及。
21. 忘記開循環水。
22. 相信溶劑絕對純淨絕對無水。
23. 直道要處理反應時，發現少加一底物。
24. 投料時，加錯原料。
25. 投料前不確認原料。
26. 投料的過程中，發現反應瓶小了。
27.  淬滅反應時，發現反應瓶太小了。
28. 取樣時，搞破瓶子。
29. 計算投料配比時，沒有考慮原料的含量。
30. 計算投料配比時，搞錯一個小數點。
31. 相信一個不可靠的反應能發生奇跡。
32. 分液時，把產物層丟棄。
33. 攪拌子打破瓶子。
34. 為取出產物，惟有搞破瓶子。
35. 反應瓶滑進油浴鍋。

36. 溫控失靈。
37. 衝料。
38. 減壓蒸餾暴沸。
39. 使用乙醚，老打瞌睡。
40. 多組分平行試驗，混亂了批號。
41. 過夜反應時，循環水管從冷凝器上脫落。
42.洗瓶子時打破瓶子。

43. 在封閉的體係中進行有氣體釋放的反應。
44. 萃取時，死活不分層。
45. 切鈉塊時，打了一個噴嚏。
46. 打開冰箱，忘記關；從冰箱取出試劑，忘記歸。
47. 別人拿走你稱量好的瓶子。

48. 已經是晚上9 點，你的玻璃儀器沒有一件是幹淨的。

49. 爬板時，別人偷偷的把你的板掉個頭。

 

本文內容綜合自化學科訊等，製藥人資源公眾號