常規Mitsunobu反應構型變化
這類所謂的常規，指的是最常用的DEAD或者DIAD作為試劑時的情況。這種情況下，大多數產物都是構型翻轉的。但也有一些構型保持的報道（詳見：Mitsunobu反應[2] 真相大白！Mitsunobu反應構型不發生翻轉的原因）。
正如上圖所示，DEAD或者DIAD作為試劑，構型翻轉還是保留，存在競爭反應。
如果反應按照Path 2進行，應該生成構型保持的產物。但DEAD生成的相應的肼負離子，具有相當的堿性，會奪取醇2的質子，導致5向4的轉化，從而又會生成構型翻轉的產物。
為此，有文章設計了更溫和的試劑，不產生強堿性的中間體，更利於產物構型的控製。
產物構型可控的Mitsunobu反應
試劑的設計：
該類試劑可以方便地通過烷基膦製備，如下圖所示。
其中，三丁基磷烷6a是一種無色、粘性的油，在室溫氬氣下可穩定至少6個月。當暴露在空氣中時，發生水解，生成三丁基氧膦和二甲基丙二酸酯(DMM，pKa ~ 10)。
產物構型的控製：
結果如下表所示
1. 酸性對產物構型的影響：
苯環上的取代基吸電子性越強，羧酸的酸性越強，產物越傾向於構型保持。取代基供電性越強，酸性越弱，產物越傾向於構型翻轉（entry 1-3）。
2. 空間位阻對產物構型的影響：
酸的位阻越大，產物越傾向於構型翻轉（entry 4-7）。醇的位阻越大，越傾向於構型保持（entry 8 VS 9,12）。
3. 溶劑對產物構型的影響
DMF比甲苯更利於構型保持（entry 1 VS 8）。
反應機理：
為了解釋上述實驗結果，文章提出如下機理。
有興趣的同學可以自己琢磨一下，為什麽這個機理能解釋上述實驗結果？
以位阻對反應的影響為例。
酸的位阻越大，反應越傾向於按照Path 1進行。因為Path 1和Path 2第一步的競爭其實就是羧基離子1a和醇2對3’ 上的膦正離子的競爭。大位阻的羧基顯然不利於生成5'。此時反應就傾向於按照path 1進行，生成構型翻轉的產物（entry 4-7）。
參考文獻：
Dimethylmalonyltrialkylphosphoranes: New General Reagents for Esterification Reactions Allowing Controlled Inversion or Retention of Configuration on Chiral Alcohols
Cite this: J. Org. Chem. 2003, 68, 4, 1597–1600
https://doi.org/10.1021/jo026639y
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