Mitsunobu副反應：底物中其他親核位點引發的副反應

• 案例1：底物中的脂肪胺引起的雜質

• Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 5, 1078–1087

 

AZD0530是一種由阿斯利康（AstraZeneca）開發的SRC激酶抑製劑，具有抗腫瘤活性。

第二代合成路線如下所示：

在最後一步的Mitsunobu反應中檢測到雜質33，其形成機製如下所示，經曆一個雙環中間體35，然後在堿36的作用下再開環。

可能有人會問，呱嗪的另一個氮原子不會有類似作用嗎？如果是這樣，就會經曆一個氮丙啶中間體。

 

但用Boc保護的原料12進行Mitsunobu反應時，沒有觀察到與33類似的雜質。所以應該不是經曆氮丙啶中間體。如果經曆氮丙啶，12應該也會形成這類雜質。

對於雜質33，從結構上考慮，其實就是底物31的醇羥基被偶氮試劑DTAD取代，也就是本文開頭提到的第二類Mitsunobu雜質，偶氮試劑的N-烷基化產物。隻是形成機製有所不同。

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