Mitsunobu副反應：羥基脫水成烯烴

• 案例1：α-羥基酯

• Tetrahedron Letters, 2003, Pages 3609-3611

 

α-羥基酯和酚的Mitsunobu反應。最初，在常規條件下通過將偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）、醇(S)-2、苯酚3和TPP在0°C的THF中混合，然後在0°C或RT下反應進行Mitsunobu反應，結果未檢測到目標產品1。

但是，當混合物在50°C下反應16小時，通過HPLC可以觀察到微量產物1。為了進一步提高反應溫度，將反應溶劑切換為甲苯。當反應混合物在100°C下加熱14小時，醇(S)-2完全消失，並以47%的產率獲得所需的1以及脫水副產物（4）。

 

類似底物在反應中也存在這類雜質，如下：

尤其是醇位阻較大的底物20，它與酚的反應非常慢，且脫水產物是主產物。

• 案例2：β-羥基酯

• J. Org. Chem. 2002, 67, 8, 2689–2691

 

在驗證二羥基選擇性發生Mitsunobu的控製實驗中，隻有β-羥基底物15發生了反應，並生成相應的脫水副產物。而α-羥基底物沒有發生Mitsunobu反應。

 

這篇文獻此前也介紹過，詳見：

Mitsunobu反應[4] 專啃硬骨頭！伯醇存在下選擇性對仲醇進行酯化

• 案例3：仲醇

• J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11, 3633–3644

 

在合成大環內酯105時，主要產物為DEAD酰基化雜質113，以及113發生脫水形成的114。

• 脫水雜質形成機製：

 

羥基被TPP活化的中間體發生E2消除得到脫水雜質。之所以是E2消除而不是E1消除，是因為隻得到單一構型的烯烴，Z-烯烴。如果是E1消除，則應得到E, Z-構型的混合物。

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