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科學與生活
癌症（Cancer）也叫惡性腫瘤（Malignant tumor），指的是細胞大量快速地非正常增生，且這些增生的細胞可能侵犯身體的其他部分。癌症是世界範圍內主要致死疾病之一，目前已知的癌症超過一百種。
餓死腫瘤
1971年哈佛大學猶大·福克曼（Judah Folkman）教授在《新英格蘭醫學雜誌》上發表文章說腫瘤的存在依靠血管新生（angiogenesis-dependent）。腫瘤的發育生長離不開血管的滋生，如果腫瘤自身的血液供給被切斷，腫瘤將會停止生長、縮小或者死亡。這就是“餓死癌細胞”的最初設想，簡單來說就是切斷癌細胞的血液和營養供應。
德國的生物學家約翰內斯•科伊醫生（Dr. Johannes F. Coy）也在《抗癌飲食》（The Anti-krebs Cookbook）一書中介紹，通過調整飲食，降低葡萄糖的攝入，長期依賴糖為營養的癌細胞，在持續的低糖飲食下會快速死亡。
但是，癌症病人自身免疫力很低，再加上化療的過程中會產生食欲低下的情況，營養跟不上，再不好好吃東西，澱粉和氨基酸等攝入不足，其結果是癌細胞沒餓死，人先沒了。所以，營養不良會降低腫瘤患者生活質量、縮短生存時間，營養治療不足也是目前腫瘤患者5年生存率不高的重要原因之一。
上星期五11月8日《自然》的一篇文章表明，一種失敗的抗癌藥物的升級版不僅能夠阻止腫瘤細胞攝取一種必需的營養物質-穀氨酰胺來餓死癌細胞，而且還能刺激免疫T細胞攻擊腫瘤細胞的生長。
該論文的文摘說：腫瘤的代謝特征為免疫細胞功能和癌症免疫療法帶來了重大障礙。使用一種新型的穀氨酰胺拮抗劑，在代謝上消除了腫瘤的免疫抑製性微環境。證明了在荷瘤小鼠中穀氨酰胺的阻滯抑製了癌細胞的氧化和糖酵解代謝，從而導致缺氧、酸中毒和營養耗竭減少。相反，T細胞明顯上調氧化代謝並壽命更長、高度活化的表型來響應穀氨酰胺拮抗作用。細胞代謝和程序設計中的這些不同變化形成了有效的抗腫瘤反應的基礎。因此，穀氨酰胺拮抗作用暴露了癌細胞和效應T細胞之間代謝可塑性的先前未定義的差異，該差異可被用作腫瘤免疫療法的“代謝檢查點”。
文章說：癌細胞具有巨大的合成代謝和能量需求，並采用不同的代謝途徑進行生長和存活。所謂瓦堡（Warburg）效應是指：癌細胞具有高度的糖酵解作用，它將葡萄糖代謝成乳酸。除了葡萄糖外，穀氨酰胺在提供合成代謝所需的碳和氮方麵也起著重要作用。由於葡萄糖通過糖酵解途徑代謝成乳酸，因此穀氨酰胺可以促進TCA循環，生成代謝中間體，以作為對合成代謝生長和增殖至關重要的脂質，蛋白質和核酸的基礎。值得注意的是，這些相同的代謝程序也歸因於促進與T細胞活化和增殖相關的巨大生長。癌細胞專門代謝的一個重要結果是，產生了一種低氧、酸性、營養貧乏的腫瘤微環境（TME），它對抗腫瘤免疫反應具有敵意。換句話說，癌細胞的專門代謝程序不僅可以促進腫瘤的生長，而且可以阻止有效抗腫瘤免疫反應的產生。
總結一下前麵兩段話：穀氨酰胺滋養了癌細胞，癌細胞的的代謝產生的微環境又遏製了免疫T細胞的生存。穀氨酰胺抑製劑即可餓死癌細胞，又可提高免疫力由T細胞殺死癌細胞。
穀氨酰胺與T細胞
先來看看穀氨酰胺。1935年人們發現了哺乳動物體內的穀氨酰胺。1972年學者就發現“穀氨酰胺在惡性細胞氧化代謝中的作用”。
穀氨酰胺（Glutamine）為人體中含量最豐富的非必需氨基酸，人體可合成，儲存在骨骼肌或血液中。在大運動量、受傷或患病時，需要補充穀氨酰胺或吃牛肉、牛奶（奶製品）、雞肉、雞蛋、魚肉、穀類、甘藍菜、甜菜根、豆類、菠菜和西洋芹等獲取。
T細胞是人體淋巴細胞的主要組分，具有多種生物學功能，是身體中為抵禦疾病感染、腫瘤形成的鬥士。下圖表示免疫細胞準備與入侵者戰鬥。
餓死腫瘤的藥物
6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）是一種穀氨酰胺拮抗劑，最初是從秘魯的土壤鏈黴菌中分離出來的。1956年Henry W Dion等人對這種非標準氨基酸重氮化合物進行了研究，認為作為穀氨酰胺的抑製劑可以用於抗癌。經過體外研究表明，DON處理可導致細胞凋亡，可以證明線粒體內膜被破壞，並觀察到單鏈DNA斷裂。確切的作用方式仍不清楚，需要進一步研究。
1956年至1962年做了第一次臨床研究，Magill及其同事評估了DON在63例患者中的單一作用。大多數患者患有不能手術的晚期實體瘤，包括肺、乳腺、結腸和泌尿生殖係統腫瘤，少數人患有白血病或淋巴瘤。結果是有效果。1980年至2000年進行了第二次五個I期臨床研究。據報道，DON對人的肺、結腸和乳腺腫瘤有效。兩個階段的臨床都有口腔粘膜炎、腹瀉、惡心和嘔吐的報道。DON的副作用太大，人們不得不再次停下來思考。
1958年Adrien Albert在《自然》上發表文章提出在毒性很大的藥物上“嫁接”一個氨基酸或其它的化學物質製成前體藥物（簡稱前藥），他用了prodrug這個詞匯，後來他道歉說拚錯了。前藥沒有生物活性或活性很低，在胃腸道無毒性，進入血液後被特定的酶切斷變回原來的藥物和氨基酸。
2016年約翰霍普金斯大學等學者對DON嫁接，共製成22種DON前藥。其中4a就是此次論文的化合物，如下圖，其毒性小，抗癌效果好。這個化合物也叫JHU083 (Ethyl 2-(2-Amino-4-methylpentanamido)-6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) （CAS：1998725-11-3）。
除此之外約翰霍普金斯大學的學者還用JHU-083選擇性阻斷腦CD11b+細胞中的穀氨酰胺酶活性，並防止慢性社交挫敗壓力誘發的抑鬱相關行為。
此外，還有一種叫CB839的另一種穀氨酰胺酶抑製劑現正在II期臨床。
JHU-083是餓死腫瘤最有希望的抗癌新化合物，盼JHU-083早日進入臨床研究。
從《科學》的論文和之前的預印本doi: 10.1101/656553 看JHU083還在Preclinical階段。另外dracenpharma。com也有一些Paper和Poster。