回顧SARS文獻，分析武冠病毒導致的呼吸及全身係統衰竭

李文亮醫生不幸病逝的消息，證實了前些天關於新冠狀病毒重症病情發展的傳言。 即部分感染者，在病情看似穩定並恢複的過程中，突然急速惡化，呼吸和心血管係統衰竭，不治而亡。 這個臨終過程，在臨床上叫急性呼吸窘迫（衰竭）綜合征，acute respiratory disdress syndrome(ARDS).

這次的新病毒，跟過去流行過的SARS病毒有很多相似的地方。 也多虧有SARS之後對這類病毒的基礎研究，才能在極短的時間裏分離和確定病源體, 也找出了病毒感染需要的細胞受體ACE2。。社會上對武漢病毒所的各種流言和質疑，我個人覺得不公平。我看到的是他們把病毒的相關研究結果迅速發表，全世界都能因此作更好的準備。我欣賞做實事的人，一線的臨床醫生，病毒所的基礎研究人員，都在做自己的本職，希望他們好運。

病毒所新發表的結果證實了病毒的感染途徑跟SARS病毒一樣，也是通過結合到人體細胞上的一個膜蛋白，叫血管緊張素轉化酶2，Angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2)，才能進入細胞，複製自己。 這幾天我抽空看了一些相關文獻。 在ＳＡＲＳ死亡病例的病理學綜述裏，看到重症死亡的病人不僅有肺組織的充血水腫纖維化和病毒存在，在其它髒器組織也有廣泛的病理變化，比較重要的有心髒，腎小管，肝門區等血管豐富的地方，都出現體液滲出造成的水腫出血甚至壞死。 病毒受體ＡＣＥ２主要在血管內皮細胞上表達，肺部心髒和腎髒血管內皮細胞尤其多，這跟它的正常生理功能有關，後麵再重點討論。 也有研究證明ＡＣＥ２在呼吸道上皮細胞表達。 有文章展示ＡＣＥ２ 特異抗體結合到呼吸上皮纖毛上。從功能上講，ＡＣＥ２ 出現在這些呼吸細胞表麵不太好理解，但很好地解釋了病毒經呼吸感染人體的途徑。

重症病人的病理表現，讓我對病毒受體ＡＣＥ２的生理功能發生興趣，以它為主題辭查找了一些文獻，逐漸對重症ＳＡＲＳ以及武冠病毒係統性衰竭的病理生理機製形成了一些想法。 簡要說明如下。

人體內分泌中，有一個腎素－血管緊張素係統， renin–angiotensin system (RAS)。 這個係統起著維持人體正常血壓的重要功能。顧名思意，血管緊張素（簡稱Ａ） 作用到血管內皮細胞，讓血管收縮，從而升高血壓。這個Ａ是蛋白質多肽激素，平時沒活性，在血液裏流著。當人在某些緊急情況下，比如失血，腎髒會產生腎素，腎素是一種蛋白酶，專門把Ａ切掉一部分，變成１０ 個氨基酸的多肽，叫血管緊張素Ｉ （ＡＩ），這個ＡＩ還是沒活性，直到它碰到血管內皮上的一個膜表麵蛋白，同時也是個蛋白酶，叫血管緊張素轉化酶（ＡＣＥ），ＡＣＥ就把ＡＩ再砍掉兩個氨基酸，轉化成８氨基酸的血管緊張素ＩＩ （ＡＩＩ）， 這時的ＡＩＩ就有活性了，它通過結合對應的細胞膜受體，激活血管細胞內部一係列的生化反應，最終導致收縮血管的表現。這個血壓升高的機製，現在一回顧，想起早在三十多年前讀書時就多次學過，生理學，藥理學，內分泌學， 內科學關於原發性高血壓的部分都有敘述。當然如今再看，理解要深入很多。這個係統在緊急情況，是用來救自己小命的。但是如果過度活躍，則引起高血壓，起作用的血管最主要的在肺部，心髒和腎髒。嚴重的話有可能肺動脈高壓，心髒損傷導致心力衰竭，而這些也都是急性呼吸窘迫（衰竭）綜合征（ＡＲＤＳ）的典型特征。 所以人體中，必定要有一個機製，用來消除或者說調節這個加壓係統。後麵會著重討論這一點。

不過這個ＡＣＥ，並不是ＳＡＲＳ和武冠病毒的受體，病毒受體是它兄弟，ＡＣＥ２。 ＡＣＥ２ 是２０００年，人類基因組工程基本完成，先克隆了基因，然後才有了蛋白質和明白了功能。它本身跟它兄弟ＡＣＥ很像，也住在同一類細胞上，幹的活兒也差不多，都是把血管緊張素砍一刀。 差別在它砍的是８氨基酸的血管緊張素ＩＩ， 轉化成７個氨基酸的血管緊張素１－７。導致的生理效應從兩方麵看：第一它把ＡＩＩ幹掉了；第二，變成的血管緊張素１－７本身有自己的特異受體在血管細胞上，它的效應是讓血管滲透降低，血管舒張。兩方麵講ACE2都是跟前麵ＡＩＩ－ＡＣＥ起相反的作用。

複習完這些基礎知識，從職業上的思考習慣，自然就會想到既然病毒搞上了ＡＣＥ２，哪麽必然會幹擾它的功能甚至直接破壞。後果是什麽呢？ 從這方向一查，早在２００５年就有人在動物模型上做了很漂亮的工作。細節就免談了，簡單講，他們用了ＡＣＥ和ＡＣＥ２基因敲除的耗子，誘導了呼吸窘迫綜合征(ARDS)。 沒有了ＡＣＥ２，病況惡化，沒了ＡＣＥ，病況輕微； 施用人工重組的ＡＣＥ２，也能有效緩解ＡＲＤＳ。 總之，ＡＣＥ２相關的各環節都能緩解ＡＲＤＳ。 順便提一下，這個工作相當部分屬於我的母校，作者中還有認識的人。ＡＣＥ２是個膜蛋白，但隻有一個垮膜氨基酸區段，把這個垮膜段去掉，就成了遊離蛋白，但是不影響結合病毒，也保持了酶活性。這裏用到的重組ＡＣＥ２，就是遊離型。

重組ＡＣＥ２已經有公司作到了藥物２期試驗。 藥物代號GSK2586881，感興趣可以上網查。 用藥對象正是重症監護的ＡＲＤＳ病人。可惜２期試了一半就終止了，原因是出於效益上的考慮而不是藥物本身的效果和安全。 這個流產藥物試驗，表明藥物是安全的，也有明確的效果。但沒做完，不能做全麵評價。 今天武漢冠狀病毒大範圍流行，它跟ＳＡＲＳ相似的致病機製，特別是重症中出現的ＡＲＤＳ病例，都有可能讓重組ＡＣＥ２有用武之地。中國目前自己的化學合成和生物製劑驗發能力，在世界上已經不弱於任何國家。我看到有中國公司已經生產出售用於研究的重組ＡＣＥ２。我能想到的，希望國內有關人員更先想到，並著手開發試用，拯救危急病人。

主要參考文獻：

有關ＳＡＲＳ病理（顧建的文章）：

Pathology and Pathogenesis of Severe Acute Respiratory Syndrome Am J Pathol. 2007 Apr; 170(4):1136–1147.
doi: 10.2353/ajpath.2007.061088

有關ＡＣＥ２對ＳＡＲＳ心肺衰竭的保護作用：

Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005 Jul 7;436 (7047):112-6.

A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury.  Nat Med. 2005 Aug;11(8):875-9. Epub 2005 Jul 10.

重組ＡＣＥ２藥物試驗：

A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acuterespiratory distress syndrome     Critical Care  volume 21, Article number: 234 (2017)