說說剛露麵的神藥 --- ISRIB

健康研究簡報（六）

說說剛露麵的神藥 --- ISRIB

剛步入2021年，就看到加大舊金山分校的一個研究團隊有關神藥 – ISRIB的報道。這是一個引人矚目的研究，而它的主角ISRIB可堪稱為冉冉升起的神藥新星。

為什麽如此神奇？ 因為研究發現僅需幾劑量的ISRIB不僅可逆轉年老小鼠記憶力和心理柔韌性的下降，而且可恢複數月前遭受創傷性腦損傷動物的記憶功能。並有逆轉唐氏綜合征患者認知障礙的可能，甚至會增強健康動物的認知。

彼得·沃爾特教授說，此項研究成果表明，與年老有關的認知喪失可能是由一種可逆的生理性“阻滯”而並非是永久性退化所引起的。實驗數據顯示，衰老的大腦並沒有像通常所認為的那樣永久喪失基本的認知能力，這些認知資源依然存在，隻是由於腦細胞壓力的惡性循環，使得在某種程度上阻斷了認知。

研究人員首先發現，在細胞受到某種應激反應受到抑製後，會重啟細胞蛋白的生產，這種細胞質量控製機製稱為綜合應激反應 (ISR)。

ISR 通常在科學研究中通常用於檢測細胞中蛋白生產的問題，如一些病毒感染或基因突變的跡象，並通過抑製細胞的蛋白合成機製來做出應激反應。沃爾特及同事發現，這種安全機製對於清除行為異常的細胞至關重要，這些細胞如果卡在大腦等組織內的某些位置，就會導致嚴重問題，以致細胞會失去正常活動的能力。

ISRIB是一種綜合應激反應抑製劑。研究人員在實驗中用它來逆轉eIF2α磷酸化的影響。

該研究團隊在2013年證實 ISRIB對小鼠會產生顯著的促智作用。2017年的實驗發現，ISRIB能提高腦受損小鼠的學習和形成記憶的能力，似乎逆轉了腦創傷造成的損傷。對小鼠進行短暫的ISRIB治療，幾乎可恢複大腦的正常功能。

腦創傷患者的認知功能障礙通常被認為會導致過早衰老。眾所周知，衰老會損害整個身體的細胞蛋白質的生產。

由於生活中的許多損害不斷累積，諸如慢性炎症的應激源逐漸消散於細胞，可能會廣泛激活綜合應激反應 (ISR)。

在2019-2020的新研究中，研究人員設計了一個水迷宮中逃脫實驗。年輕的小鼠較容易學會逃脫技能，而年長的小鼠通常很難逃脫。

在3天的訓練過程中，每天接受小劑量ISRIB的年長小鼠和年輕小鼠都能完成這項任務，遠勝同齡未接受ISRIB的小鼠的表現。

每天都有變化的迷宮實驗也證實，在3周前接受了短暫ISRIB治療的年長小鼠仍表現出年輕小鼠的水平，而未經治療的年長小鼠繼續表現不佳。

ISRIB是如何改善腦功能的？為了探討這一問題，研究人員研究了年長小鼠海馬體細胞的活動和解剖結構。

海馬體是在學習和記憶中起關鍵作用的腦區。他們發現年長小鼠短暫服用ISRIB後，神經元衰老的共同特征幾乎在一夜之間消失了，此時神經元的電活動變得更加明快，並對刺激做出了反應，細胞與周圍的細胞表現出更強的連通性，同時還表現出與彼此之間形成穩定連接的能力，這通常僅在年輕小鼠身上才能出現。

此外，ISRIB還會促進免疫係統T細胞的功能，而免疫係統T細胞的功能低下也易引起與衰老相關的功能障礙。

以上這些發現表明，ISRIB可以改善老年動物的認知能力，並且可能對阿爾茨海默病和糖尿病等疾病產生影響，因為這些疾病與免疫係統老化引起的炎症加劇密切相關。

或許有人會疑問，幹擾ISR（一種至關重要的細胞安全機製）是會對機體產生嚴重的副作用，但是到目前為止，研究人員在他們的所有研究中均未觀察到任何副作用。

研究人員表示，腦外傷在很多方麵都類似於年老認知能力衰退的加速版本。

ISRIB是否能逆轉衰老？這已經是他們予定的下一步研究課題。

ISRIB的分子結構：