2020 (40)
2021 (88)
談談抗微管藥
以微管蛋白為靶的藥物（抗微管藥, MTA）已經用於在實體瘤治療上。不過在近幾年嶄露頭角但發展迅猛的免疫治療藥物的衝擊下，進一步凸顯了細胞毒藥物的缺陷。抗微管藥物作為細胞毒藥物大家族中的一員開市麵臨著危機。
其危機在很大程度上在於MTA的毒性大. MTA雖已用於抗癌領域，但對動物或人的毒性極大 。MTA主要的毒副作用有骨髓抑製、胃腸道出血和脫發和手腳麻木等。故而很多MTA無法繼續新藥開發，盡管在抗癌藥研發過程中，有些MTA在分子和細胞水平上表現良好。
MTA在治療中將有另一大問題是會增加原發癌的轉移，例如紫杉烷類抗癌藥盡管整體上能提高患者的生存期，但卻會導致部分患者的病情惡化，而且在給藥前尚無手段區分患者人群中對紫杉烷應答上的差別。
迄今為止，結構研究已經揭示了微管上的六個作用位點，發現的MTA也有超過200種的chemotype，可是作用於這些位點的MTA都呈現明顯的毒性（除了作用於alpha-微管蛋白的分子pironetin對人體的毒性尚不了解）。此結果似乎暗示著以這些已知位點為靶開發MTA新藥都將麵臨同一個難題：如何提高治療的選擇性或是降低毒性？作用於微管的分子也難以在其他治療領域獲得應用。
從生物學角度看，微管係統涉及的研究對象十分豐富，包括微管及與其互作的各種分子（如MAP、肌動蛋白/馬達蛋白乃至凋亡蛋白等）。微管的生物學功能中了解較多的有：細胞的形狀、分裂、遷移、（胞內）轉運，而對它在信號轉導方麵的作用了解有限。即便是對研究極多的MTA抗癌作用而言，從上遊對微管動態的擾動到下遊的細胞凋亡之間究竟發生了什麽也知之甚少。 除了直接幹擾MT-MAP互作外，對某些修飾MT的酶抑製也有望產生選擇性MTA。這些靶點包括較成熟的激光激酶（Aurora kinase），以及新近開始研究的alpha-微管蛋白乙酰轉移酶 等。
因此，有些研究者提出：以提高MTA選擇性/降低其毒性為主要目標，通過調控MT-MAP互作，從而發展出更好的抗癌藥（可能兼具細胞毒和靶向藥兩者優點，當然需等待具體的實驗結果印證），以及發展治療其他相關疾病的新藥。
然而為了解決這個難題，需先回答一個問題：已知的MTA的多種作用（包括毒性）究竟是通過作用於微管，進而影響與微管與多種微管相關蛋白（MAP）的相互作用，產生五花八門的下遊生物學效應（單靶作用），還是通過作用於微管和其他靶點實現的（多靶作用）？
目前已發現MTA（例如紫杉醇）除微管之外的數個靶點（多為體外證據），但其產生與腫瘤化療有關生物學效應所需的濃度都高於臨床治療劑量下的濃度，暗示單靶作用的可能性更高，但每個MTA還需具體的全麵的分析考量，不排除單靶和多靶兩種作用都有的可能。
誠然在20世紀初開始迄今未退的靶向治療藥物仍是新藥開發研究的一領域，但抗癌藥物的研究追求高效高選擇性低毒，需要革命性的創新思路和新靶點。
VDA (vascular disrupting agent) 一般是指 1）該藥物分子能破壞血管，使之壞死；2）抑製新血管的生成； 此兩方麵的作用的結果是斷血流，切斷對腫瘤組織的營養供應。 （可是，經過多年的探索與實踐，大家都已認識到要真的餓死腫瘤組織單靠斷血流幾乎是不可能的。）
MTA 的作用靶點是腫瘤細胞的微管蛋白，摧毀其微管，促使腫瘤壞死。
不過，它們還是目前的治癌主力軍。
有待於今後在新技術新策略等的條件下，更新換代。