風城黑鷹

善待自己的身體

首頁文章列表博文目錄

個人資料

風城黑鷹 (熱門博主)

給我悄悄話

博客訪問：

百歲老人與反應停

(2015-08-09 13:04:55) 下一個

2015年8月7日，一位老人在加拿大安大略省倫敦市女兒家中安詳地度過了她的不朽的人生，她生於1914年，享年101歲。她就是弗蘭西斯. 凱爾希（Francis Oldham Kelsey)醫生和博士。

晚年的凱爾希過著安靜的生活，鮮有人問津。但是曾經在FDA工作的她，因拒絕批準反應停（沙利度胺，Thalidomide)在美國上市，從而挽救了成千上萬個兒童的生命，使一代又一代新生兒免於肢體殘疾，這樣的功績讓後人永世不忘，而且改寫了FDA的曆史，被稱為二十世紀的女英雄。

首先回顧一下反應停的曆史。1953年瑞士諾華製藥的前身Ciba藥廠首先合成了可能抗菌新藥沙利度胺，後來Ciba放棄了該藥因為發現它沒有任何抑菌活性。然而一家所失為另一家所得，西德藥廠Chemie Grünenthal卻發現沙利度胺具有一定的鎮靜催眠作用，還能夠顯著抑製孕婦的妊娠反應，1957年10月反應停正式投放歐洲市場，不久進入日本市場，在此後的不到一年內，反應停風靡歐洲、日本、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，聲稱“孕婦的理想選擇”。

如此好藥，下一步自然要打入美國，這個過程應該是自然而然的，因為反應停已在其他國家已廣泛使用，隻須FDA橡皮圖章了。然而過程卻不是那麽的一帆風順。審批官員正是凱爾希。1960年8月，凱爾希受聘於FDA審校新藥批準。當時在FDA做同樣工作的共有七人，每年審批大約300個新藥申請。

1960年秋，一間在辛西那提的名叫William S. Merrell 的藥物公司獲得了反應停執照並開始在1200名美國醫生中送樣本試驗性推銷，用的商品名是Kevadon。該公司倉庫裏已堆積了很多藥物，急於將藥物推向市場。正式申請書正好落入了凱爾希手中。

包括凱爾希在內的FDA官員認為，沙利度胺的動物實驗獲得的藥理活性和人體實驗結果有極大差異，由動物實驗獲得的毒理學數據並不可靠, 於是凱爾希開始懷疑它的可靠性。

隨後在1960年，人們發現歐洲新生兒畸形比率異常升高，很多新生兒缺胳膊少腿的，或者短胳膊短腿如同海豹腳蹼（seal' flipper，或者稱Phocomelia), 這一現象引起了人們高度關注。進一步調查發現新生兒畸形的發生率與沙利度胺的銷售量呈現正相關，遂對反應停的安全性產生懷疑，之後的毒理學研究顯示，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性。

凱爾希數次拒絕了Merrell公司的申請，每次拒絕時都要求該公司能提供更多的包括毒理，強度和純度等數據。該公司為此很惱怒，甚至向她在FDA的上司投訴，稱凱爾希是官僚的找茬者（bureaucratic nitpicker)，指責她是“易煩惱的，頑固和不講道理的”。凱爾希最終拒絕了反應停在美國市場的準入。這個審批過程持續了19個月。

1961年11月Chemie Grünenthal終於決定撤回西德與其他國家市場上所有反應停。期間由於在46個國家廣泛地使用沙利度胺，有數千兒童胎死腹中，萬餘名畸形胎兒出生。由於這一事件，Chemie Grünenthal支付了1.1億馬克的賠償。這一事件被稱作反應停事件，該事件讓科學界意識到藥物的立體異構體在人體內有不同的生理活性，也對人們認識藥物不良反應以及建立完善的藥品審批和不良反應檢測製度起到了重要作用。並且在醫學生各種board考試中，關於反應停的副作用總是少不了的考題。Merrell於1962年3月撤回了申請。在美國小規模使用期間，至少有17名新生兒患有反應停引起的出生缺陷。

正因為凱爾希的細心，嚴謹與執著，從而避免了千千萬萬新生兒死亡與畸型。正因為反應停事件，肯尼迪總統在1962年簽署了更嚴格的藥品監督法，要求新藥批準前進行分期臨床試驗，即一期，二期及三期等，要求受試者在參與臨床試驗前簽署informed consent ，要求向FDA通報所有副作用並允許FDA監督藥品廣告。

因為她的傑出工作，肯尼迪總統於1962年授予她國家最高的“聯邦市民服務獎”，稱她阻止了出生缺陷的巨大悲劇的的發生。

既然是百歲老人，不妨讀讀她的的身世。凱爾希1914年7月24日出生於加拿大British Columbia 溫哥華島的 Cobble Hill, 父親叫 Frank Oldham, 母親叫 Katherine Oldham。她處女名是France Oldham, 在加拿大McGill大學學習藥理學專業。1934年獲得學士，1935年獲得碩士。隨後到芝加哥大家藥理學教授Eugene Geiling手下做研究助理。當時一個小故事：Geiling 教授沒有麵試凱爾希，不知其是女的，錯誤地將她名字Frances，誤寫為男性Francis，在給她寫的信中冠以“Mr.Oldman"。在2010年凱爾希告訴紐約時報時說，在那個年代，女性找工作似乎是對男性的侮辱，因為為養活妻子小孩是男人的事情。但Geiling教授卻給予她極大的鼓舞，讓她接受那麽的工作，在簽名後特別用括號附上女士之稱。

在芝加哥大學Geiling教授那裏，凱爾希參與了一項調查新藥致107例病人死亡研究。該藥是用於治療鏈球菌感染的一種合成液體叫作Sulfanilamide。生產該藥的公司是SE. Massengill,在沒做充分的試驗後，草草地將該藥推入巿場。那時，FDA對藥品的法規寒糊不清，基本上是套用食物安全法。凱爾希在動物試驗中發現Sulfanilamide可致大鼠停止生長並最終死亡。結果發表後引起全民對該藥物公司的公憤。導致國會通過了1938年聯邦食物，藥品與化妝品法，加強政府對藥品的監督。Massengill公司因此被處以兩萬六千美元的罰款。

1938年她獲得芝加哥大學博士學位並留校任職。1943年與藥理學同事Fremont Ellis Kelsey 結婚。婚後又在芝加哥讀了芝加哥大學醫學院，於1950年在醫學院畢業。畢業後她們去了南達科達大學教藥理。盡望她很長壽，她先生卻在1966年死於心肌梗塞。1954-1957她在大學教藥理，接下來三年，她在私人診所看病。1956年歸化為美國公民。1960年因丈夫到NIH工作而遷往華盛頓，同年就職於FDA。

1963年，凱爾希被任命為FDA藥品審批部主任，隨後1967年至1995年凱爾希一直擔任FDA科學審批辦公室主任。然後，她轉到FDA藥物評估和研究中心任職10年至90歲時才退休。

就在她逝世前一天，凱爾希還被加拿大授予加拿大總督功勳獎（the Order of Canada)。

2000年，凱爾希進入了美國國家婦女名人堂，在名人堂裏，她與Hellen Keller, Eleanor Rooselvelt, Nargaret Mead等著名女性齊名。

科學就是科學，昨天禁止在孕婦身上使用的藥，現在又獲得了新生。

1965年，一名以色列醫生發現反應停對麻風病患者的自身免疫症狀有治療作用，此後的研究顯示，沙利度胺對卡波濟氏肉瘤、係統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤等有治療作用。進一步的研究顯示，沙利度胺分子結構中含有一個手性中心，從而形成兩種光學異構體，其中構型R-（+）的結構有中樞鎮靜作用，另一種構型S-（-）的對映體則有強烈的致畸性，通過分離手性異構體可以將沙利度胺降至最低。

1998年7月16日，美國FDA批準沙利度胺用於治療麻瘋性結節性紅斑。

2006年，FDA批準它用於聯合治療多發性骨髓瘤。