導讀：上周的Lancet Oncology一口氣發了三篇綜述，討論人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗[1-3]。HPV can cause woman cervical squamous cell carcinoma, also male squamous cell carcinoma in oral cavity through oral sexual conduct.
HPV疫苗開發和執行的現狀[1]
高危HPV感染是幾乎所有宮頸癌的致病原因，以及一部分肛門生殖道和口咽癌症的致病原因。目前全球範圍應用兩價疫苗（HPV 16和18）和四價疫苗（HPV 6, 11, 16, 18）。臨床研究中，對於15-26歲沒有感染HPV的女性，三劑疫苗接種可以預防90-100%的HPV 16型、18型相關的宮頸感染和癌前病變，其他HPV亞型的交叉預防效果也有報道，但是保護的時程尚不清楚。在兩性中，疫苗對於其他解剖部位HPV 16和18相關的感染也有預防作用。免疫學研究允許在兩性中，於9歲時開始應用HPV疫苗。兩劑接種也能產生很高的抗體濃度，因此目前也有推薦對於9-14歲的女孩兒進行兩劑接種。上市前和上市後研究都證實了疫苗的安全性。2014年，FDA批準了九價疫苗（HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52和58）上市。2011年開始，疫苗價格下調，向中等收入國家推廣。GAVI Alliance 2012年的資助使得疫苗在一些低收入國家中開展。到2014年，超過57個國家將HPV疫苗納入全國性健康項目中。來自數個國家的資料顯示接種對於HPV感染和相關疾病的預防效果，並提供了群體免疫的證據。將該項目向高疾病負荷國家中開展的工作已經開展，但尚需努力以提高HPV疫苗的潛在價值。下表是已經上市的疫苗種類。
下一代預防性HPV疫苗[2]
已經上市的二價和四價HPV L1（主要的HPV蛋白）病毒樣顆粒（VLP）疫苗已被證實為安全和有效。但是它們也有內在缺陷，包括相對高的生產成本、運送成本和病毒亞型的保護限製，而且沒有治療效果的報道。目前在年輕青少年（9-13歲）中開展兩劑接種的研究正在數個國家中進行，有可能成為未來的範式。前臨床證據提示HPV疫苗的受眾可能會從兩價疫苗的單次接種中受益。目前科研和產業機構對於開發降低成本的二代L1 VLP疫苗有濃厚興趣——也就是說，通過大腸杆菌或某些酵母菌類型進行生產。目前，默克的九價疫苗通過發麵酵母（Saccharomyces cerevisiae）生產係統進行生產（該係統也用於他們四價疫苗的生產），是第一種上市的二代HPV VLP疫苗。其他醫藥公司在開發表達L1基因的細菌載體。這兩種方案將把HPV成分增加到現有麻疹和傷寒熱的滅活疫苗中。L2是HPV衣殼蛋白的次要成分，目前也在開發針對L2、能產生廣泛交叉中和抗體的預防性疫苗，開發方案通過簡單單體融合蛋白（simple monomeric fusion proteins）和病毒樣展示疫苗（virus-like display vaccines）進行。對於二代疫苗的開發存在濃厚興趣，尤其是中高收入國家的生產商，這種興趣有可能使得疫苗的生產更加分散，從而能夠為低收入國家的廣泛應用提供希望。這些國家是最需要HPV疫苗的。
未來預防性HPV疫苗研究的主要研究終點[3]
盡管現有HPV疫苗對於HPV靶向的感染和疾病有很高的保護效應，目前仍然需要新的疫苗研究。這些研究目標可以包括疫苗接種次數和方式的改變，二代疫苗的開發，以及區域生產商對於生物類似疫苗的開發（莫非說的是中國？）。作者總結了現有有關HPV疫苗研究研究終點的思考，這些研究終點由International Agency for Research on Cancer和美國National Cancer Institute 在2013年9月召集的專家組進行探討和總結。用於預防宮頸癌的上市有效性研究應用CIN2+作為疾病終點。根據這些研究的的經驗和現有HPV感染的知識，未來新疫苗的有效性研究可以以HPV持續感染的終點進行安全性改善。HPV持續感染在CIN2+中更常見，作為主要終點更易重複。免疫橋性研究（immunobridging trials）能夠充分地證實替代性接種針劑研究免疫性非劣勢特點，從而將26歲以下的年齡、生物類似性疫苗和上市後監測確認的效應聯係起來。這些推薦用於推動疫苗的持續開發，並確保恰當的安全性和有效性評估。
引用文獻：
[1] Herrero R,González P,Markowitz LE. Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation. Lancet Oncol. 2015;16（5）：e206-e216.
[2] Schiller JT,Müller M. Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines. Lancet Oncol. 2015;16（5）：e217-e225.
[3] Lowy DR,Herrero R,Hildesheim A. Primary endpoints for future prophylactic human papillomavirus vaccine trials: towards infection and immunobridging. Lancet Oncol. 2015;16（5）：e226-e233.
