抗Alzheimer 藥有三大類： 1 膽堿酯酶抑製劑。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受體阻斷劑 [N-methyl-D-aspartate (NMDA)receptor antagonist]。 3 清除澱粉樣蛋白的單克隆抗體。
1 膽堿酯酶抑製劑。 這類藥有幾個：donepezil、galantamine 和rivastigmine。
膽堿酯酶抑製劑的作用機理：乙酰膽堿是中樞和外周神經的神經遞質。老年癡呆病人也許乙酰膽堿減少。抑製膽堿酯酶，從而抑製乙酰膽堿的分解，可以增加腦內的乙酰膽堿，起到抗癡呆作用。
膽堿酯酶抑製劑不是什麽新東西。有機磷農藥就是膽堿酯酶抑製劑。有機磷農藥中毒，導致副交感亢進。另外，治療重症肌無力的Physostigmine，也是膽堿酯酶抑製劑。
膽堿酯酶抑製劑可以抗癡呆，我很懷疑。乙酰膽堿是神經遞質沒有疑問，但是乙酰膽堿的功能廣泛，不僅僅是影響智力。或者說影響智力隻是乙酰膽堿的一小部分作用。乙酰膽堿抑製劑治療癡呆，劑量過大，副作用太多。甚至導致死亡，就像有機磷農藥中毒一樣。劑量小，究竟有多大作用? 此外，膽堿酯酶抑製劑必須進入中樞神經，而且在中樞神經的濃度應該大於在外周的濃度，否則不良反應大於治療作用。
最常用的膽堿酯酶抑製劑是多奈呱齊(Donepezil，商品名Aricept )。隻侃這個藥，作為代表。
Efficacy of Donepezil in Early-Stage Alzheimer Disease. A Randomized Placebo-Controlled Trial
Ben Seltzer et al.
Arch Neurol. 2004;61(12):1852-1856. doi:10.1001/archneur.61.12.1852
這個研究裏測量智力的工具叫ADAS-COG score。總分是70分。分數越高，智力越低。用藥兩年，安慰劑分數增加了 0.5，智力下降了0.5/70, 0.7%；多奈呱齊（Donepzil） 讓分數降低了1.5分，智力提高了1.5/70=2%。與安慰劑比較，分數減少了2分，智力高了2/70=2.8%。2.8%的差距不算太多，但是能夠讓智力提高，應該是不錯的。（把ADAS-COG與智力等同，過於簡單化，隻是給讀者一個量的概念。）
Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment
Ronald C. Petersen, et al.
N Engl J Med 2005;352:2379-2388. DOI: 10.1056/NEJMoa050151
VOL. 352 NO. 23
用藥後6-24個月，多奈呱齊（Donepezil）組發展為癡呆的病人，少於安慰劑組。但是到了36個月，和對照沒有差別。多奈呱齊（Donepezil）就是在最初2年延緩一下癡呆的發展而已。到了3年，再也沒有什麽作用。
NEJM 這篇文章特別是這張圖，發表以後經常被製藥公司送給醫生，作為多奈呱齊（Donepzil）有效的證明。但是這張圖給我的印象就是多奈呱齊（Donepzil）沒有什麽用，也許對我起了反推銷作用。
2 N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑
N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑 的作用機理是什麽？穀氨酸是神經介質之一，使神經細胞激動。N-甲基-D-天冬氨酸受體抑製劑抑製穀氨酸的一個受體。抑製穀氨酸的激動作用，可以避免神經細胞過度勞累，累死, 因此可以抗癡呆。
這個作用機理，在我看來也很奇怪。第一類藥物，膽堿酯酶抑製劑可以抗癡呆，因為這類藥延長神經介質乙酰膽堿的作用時間。第二類藥物抗癡呆，因為這類藥可以對抗激動性神經介質的作用。增加可以抗癡呆，減少也可以抗癡呆 ？
這類藥隻有一個，美金剛（Memantine）。 看看美金剛（MEMANTINE）的臨床研究。
Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline.
Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, Levine M, Booker L, Oremus M
Ann Intern Med. 2008;148(5):379.
這是一篇綜述（meta-analysis），作者收集了96篇認為夠格的文章，包括了56個臨床研究，研究膽堿酯酶抑製劑和N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑的療效。
美金剛 （Memantine）的療效：對於Alzheimer 癡呆，不同的智力測量工具，美金剛 （Memantine）的作用與安慰劑比，差別有顯著性。對於血管性癡呆，4個智力測量工具，隻有一個（ADAS-COG 分數）差別有顯著性。如果隻看ADAS-COG 分數。美金剛 （Memantine）可以使分數減少2.21。與對照相比，分數少了4分多。服美金剛 （Memantine）的病人，智力比對照高4/70=5%。比多奈呱齊（Donepzil）效果還好。不過，這是針對血管性癡呆。此外，如果兩個藥沒有在同一個臨床試驗中比較，無法確定優劣。
同一篇文章/綜述，除了Memantine, 還總結了幾個膽堿酯酶抑製劑的作用。
作者的結論是：Treatment of dementia with cholinesterase inhibitors and memantine can result in statistically significant but clinically marginal improvement in measures of cognition and global assessment of dementia. 這兩類藥物治療癡呆，統計有顯著性，但是臨床隻有一點邊緣性的改善。
哪怕隻有一點擦邊的作用，多奈呱齊（Donepezil）是治療老年癡呆用的最多的藥，其次是美金剛 （Memantine）。不少時候兩個藥一起上。有比沒有好，病人特別是家屬感到在治療，醫生感到作了什麽。我遇到老年癡呆病人，也經常開多奈呱齊（Donepzil），雖然我認為這個藥物沒有什麽用。
3 單克隆抗體
前麵兩類藥，效果不怎麽好，因為沒有直接針對Alzheimer 發病機理。Alzheimer 發病機理是腦內澱粉樣蛋白沉澱。清除腦內澱粉樣蛋白的藥物，是不是效果更好？
第一個清除澱粉樣蛋白的藥物是阿杜卡奴單抗（Aducanumab）。 2021年6月，Biogen公司申報。FDA的專家顧問小組，以10人反對，1人不確定，反對批準這個藥物。理由是腦內澱粉樣蛋白沉澱減少是替代指標，不能代替臨床結果。沒有臨床證據證明這個藥的有效性。此外，該藥不良反應嚴重。但是同年7月7日，FDA通過快速通道批準。批準的根據是阿杜卡奴單抗（Aducanumab）可以減少腦內腦內澱粉樣β蛋白斑塊。申報材料還包括兩個III 期臨床試驗結果，一個陽性一個陰性。
FDA的 批準，掀起一陣聲浪。顧問小組有3人辭職，媒體也報道很多。還沒有正兒八經上市，名聲就臭了。 今年1月底， Biogen 宣布不再生產和出售Aducanumab，說要把資源集中到另一個抗Alzheimer 藥。 藥物都上市了，還需要什麽資源？ 估計主要原因是顧問委員會反對帶來的負麵影響太大，賺不了錢。
後來Biogen 又出了一個藥倫卡奈單抗（Lecanemab），商品名 Leqembi）。2023年1月6日，FDA 也快速通道批準。理由相同，MRI證明倫卡奈單抗（Lecanemab）可以清除腦內澱粉樣蛋白，。
為什麽FDA那麽匆匆忙忙要批準這兩個藥？我想： 原因之一，是市場上沒有有效的抗癡呆藥。Memantine 於2003年批準，Donepezil 於2006年 批準。2006到2021，有15年沒有新的抗癡呆藥上市。FDA 著急，想上幾個新的抗癡呆藥。可惜急也沒用。
2023年7月6日，倫卡奈單抗（Lecanemab）通過常規渠道批準，因為這個藥有了臨床研究證明，而不是隻有MRI結果。FDA 的批準公文說： 倫卡奈單抗（Lecanemab）與對照比較，改善腦功能27%。27%，這是了不起的效果。
查了一下研究文章，特別是這個27% 的來曆。Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023;388:9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948
總共1795個病人，分成藥物和安慰劑組。這些研究隻和安慰劑對照，不和現有的抗癡呆藥對照。這是聰明的舉動。和現有的藥物比較，有可能自己斷自己的財路。
結果怎麽樣？
測量智力的工具是CDR-SB分數，0-18分，分數越高癡呆越嚴重。用藥18個月，倫卡奈單抗（Lecanemab）組的分數增加了1.21，對照組增加了1.66。相對值，倫卡奈單抗（Lecanemab）的分數，比對照少了27%。這是改善腦功能27%的來路。 絕對值，倫卡奈單抗（Lecanemab）的分數，比對照組少了0.45分。0.45/18=2.5%, 癡呆程度減少了2.5%。作用也就是擦邊而已，和多奈呱齊（Donepezil）及美金剛 （MEMANTINE）半斤八兩。
此外，這篇文章的作者，幾乎每個都和製藥公司有財政聯係。即使有財政聯係，即使製藥公司可能隱瞞原始資料，即使NEJM 沒有查證，結果仍然如此而已。
以uptodate 列出的最低價錢計算。 倫卡奈單抗（Lecanemab）按每兩周每公斤體重10 mg，體重70公斤計算，一年$7800；多奈呱齊（Donepezil）以每天10 mg 計算，專利藥（Brand name）一年$7,300。仿製藥一年 $65.7; 美金剛 （Memantine）以每天20 mg 計算，一年$434。價錢相差這麽大，療效彼此半斤八兩。
總結：抗癡呆藥有三類： 1 膽堿酯酶抑製劑。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受體抑製劑。 3 清楚腦內澱粉樣蛋白的單克隆抗體。這些藥，隻有一點點效。我見到的老年癡呆病人，幾乎個個都在服前兩類藥物。這些病人，癡呆還是癡呆。 這些藥，我認為不用也罷。特別是80-90歲的大爺大娘，或者昂貴的單克隆抗體。
有道理。
單克隆抗體製造技術的發明，是醫療領域一個不大不小的奇跡，讓可發明的藥物似乎沒有限製。 但是效果如何，取決於針對的蛋白/多肽功能有多大。
https://blog.creaders.net/u/3678/202401/480971.html
藥物治療，無效是最好的結果。起碼有點安慰劑的作用。有效的話，就是對人的傷害，甚至致命。
讚同作者的做法，不得已時，輕輕用藥，給點安慰，把副作用掌握在可控，可耐受範圍裏。
中秋快樂。
NMDA recepter antagonists 對老年癡呆一般沒啥用。
單克隆抗體理想很豐滿，但A-beta的損害早已經產生很多年，木已成舟，就算把它清除幹淨，治療效果也有大問號。單克隆抗體很貴，效果有限，如果保險公司不負擔，恐怕也不值得用。
Alzheimer's多個環節上目前都沒有什麽好辦法。製藥公司願意投錢的方向大多不是解決問題的方向。