今日行醫或者理想的行醫，是循證醫學（Evidence Based Medicine EBM）, 根據證據行醫。什麽是行醫的證據？ 1：醫學雜誌特別是一流雜誌如JAMA, NEJM, Annals of Internal medicine, Lancet, British Medical Journal (BMJ) 上發表的隨機臨床試驗和大型綜述（meta analysis）文章。 2： 各個醫學協會的指南（Guideline）。 3： 網絡醫學指導UpToDaTe。假設UpToDaTe推薦的依據都來自1和2。
沒有幾個醫生會問：這些證據可靠嗎？ 我也不會問，雖然我不同意有些推薦，我對上麵的證據100% 相信。直到有一天，一個讀者問我，如何知道雜誌上的文章是不是可靠。又問我讀過Sickening 一書沒有。
把這本書借來讀完，我幾乎成了證據虛無主義者。
作者John Abramson 當了20年的家庭醫生；作過兩年fellowship, 學習統計，流行病學和科研設計。他是哈佛醫學院講師，先後教授家庭醫學和醫療政策。2001年，他發現製藥公司發表在一流醫學雜誌上的證據與報給FDA的資料不符合。2004年，Dr. John Abramson 出版《Overdosed America： The Broken Promise of American Medicine》，從家庭醫生的角度描述了日益增長的商業侵擾對醫療保健的破壞程度。在幾個起訴製藥公司的全國性訴訟中，Dr. John Abramson被邀請作為原告的專家證人。作為專家證人，他查閱了上百萬內部文件，包括原始研究資料、電郵、商業和推銷計劃。他據此分析鑒定，醫生們接觸的證據，是否真正反映了這些藥物的療效和危險。
I 美國悲劇 Vioxx
Merck 推出的Vioxx, Pfizer 推出的Celebrex ，當時屬於新的消炎鎮痛藥，叫環氧化酶2（cyclooxygenase COX2）抑製劑。根據作用機製，COX2抑製劑的胃腸道不良反應低於傳統的消炎鎮痛藥。
2004年，17歲的高中生，體育新星Stacy訓練時跌倒，頭和右手腕著地，導致右手腕骨折。醫生給她打了石膏，開了消炎鎮痛藥布洛芬（Ibuprofen）。一周後，Stacy 開始頭痛，布洛芬幾乎無效。家庭醫生給她另一個消炎鎮痛藥萬絡（Vioxx）, 25毫克每天一次。藥物是製藥公司Merck提供的樣品。 Stacy 的頭痛並沒有緩解。因為頭痛，她每天上學，都要到學校護士那裏躺下兩三次。上學的路上，Stacy還曾經暈倒。兩周後，Stacy 的母親發現她死在床上。Stacy 死於大麵積腦梗塞。
她的死亡，和Vioxx有沒有關係？
2000年11月23日，新英格蘭醫學雜誌（New England Journal of Medicine NEJM）發表了一篇Vioxx 的臨床研究文章： Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis. 文章的結論是：Vioxx 比老的消炎鎮痛藥萘普生比較，胃腸道副作用明顯減少。
Merck作的上述臨床試驗叫VIGOR（Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research 的縮寫) 。Dr. John Abramson 研究了未發表的VIGOR 資料。2000年3月9日，VIGOR研究資料首次送給Merck 的科學家。Merck當時的研究主管Dr. Edward Scolnick在一個內部的email說：Vioxx 的心血管危險顯而易見。但是他又說：這類藥物會作的很好，我們也會。
根據法律，Merck 送給FDA的材料，必須包括所有結果。內部材料對FDA, 不是內部材料。內部材料和Merck 發表在NEJM 的結果不一樣。NEJM 的文章說，Vioxx 是安全的。文章報告心肌梗塞發生率, Vioxx 是萘普生的4倍（Vioxx 0.4%, 萘普生0.1%）。 文章解釋說，這是因為Vioxx 組病人沒有服用阿司匹林。文章13 個作者，11個與Merck 有經濟聯係。2 個是Merck 的雇員，兩個人都收到了主管的email。他們應該知道，NEJM這篇文章低報了Vioxx的心血管危險。
2001年8月9日， NEJM發表了一篇關於 關於 Vioxx 和 Celebrex 的綜述。Vioxx 和 Celebrex 的綜述。文章說：與老的消炎藥比較，兩個藥明顯減少嚴重的胃腸道不良反應。Vioxx確實增加心血管疾病，而且統計有顯著性。但是發生的病例低於70，數量太少，沒有什麽臨床意義。
Dr. John Abramson 評論道：這篇文章讓他噴飯。VIGOR臨床試驗，嚴重胃腸道不良反應，Vioxx 組隻減少了53例，Merck 沒有人說缺乏臨床意義。典型的雙重標準。此外，把有統計學差異的結果，說成沒有意義，是明顯的偏見。這篇文章兩個作者，都和Merck 有經濟聯係。
John Abramson 查了FDA 的材料， 發現NEJM的文章有3個誤導，讓Vioxx 看起來安全。
1 去掉了3個心肌梗塞，使得統計沒有顯著性。
2 隻報告心肌梗塞，而不是像最初研究設計一樣，報告心血管不良反應： 包括心肌梗塞，中風和血栓栓塞。如果報告三類心血管不良反應，就會發現, Vioxx 的心血管不良反應發生率， 比萘普生的增加了1倍多，而且統計有顯著性。
3 沒有報告Vioxx 與萘普生比較，發展為嚴重疾病的病人，多了21%。
換句話說，VIGOR 的真正結果是：Vioxx 明顯比萘普生危險，但並沒有更好地緩解疼痛。
群友 1：雜誌可能登有問題的文章，FDA是應該負責任的。
清醫：我也問這個問題。FDA為什麽會批準Vioxx?
NEJM 把關不嚴。發現把關不嚴後，是否糾正錯誤？2001年6月，藥劑師 Jennifer Hrachovec 發現FDA的資料與2000年11月NEJM 發表的文章結果不同，寫信給NEJM要求更正。NEJM既不更正，也沒有登出這封信。2021年8月，在一個電台的秀，藥劑師Hrachovec 與NEJM 的主編對話，懇求他更正，因為病人正在遭受更多的心肌梗塞。 主編回答：他們不可能當警察，檢查每一個結果。成千上萬病人麵臨中風、心肌梗塞和血栓栓塞的危險，而主編居然如此搪塞。
2001年9月27日，FDA 給了Merck一封公開信，說他們縮小了Vioxx 的心血管危害性，謊稱Vioxx比萘普生心血管方麵更安全，要求他們停止這種推銷。
信就登在FDA 網站上，有的媒體也報導了這封信，但是幾乎沒人注意。 FDA 沒有要求Merck 停止散發NEJM 的那篇文章。 Merck 從NEJM買了929，000 份文章，NEJM 掙了 $697,000 到 $836,000。
2004 年，Vioxx 終於撤出市場。這個藥在市場的5年內，25,000,000老美服了這個藥。他們最後終於被告知：這個藥並不比老的，便宜的消炎藥效果好，而心肌梗塞中風血栓栓塞的危險是老藥的2倍以上。在撤藥前8天，Stacey 死了。
NEJM 的文章不能相信， JAMA的文章能不能相信？2000年9月13日JAMA 關於 Celebrex 的文章，隻報告了6個月的結果，沒有報告12個月的結果。Celebrex 與老的消炎藥比較，6個月嚴重胃腸道反應發生率低於傳統消炎鎮痛藥。但是根據報給FDA的材料，12個月兩者沒有差別。而最初的設計是追蹤12個月。
消炎鎮痛藥如布洛芬和萘普生的作用機理是：抑製環氧化酶（cyclooxygenase COX），從而抑製前列腺素的產生，抑製炎症並鎮痛。環氧化酶包括1型和2型（ COX1、COX2）。抑製COX1，導致胃前列腺素減少，引起胃潰瘍胃炎胃出血。老的消炎鎮痛藥抑製COX1和 COX2。
Vioxx 看起來是一個突破，選擇性抑製COX2，不抑製COX1。 既可消炎鎮痛，又避免了胃腸道不良反應。但是， 哪怕一個簡單的環氧化酶，也有複雜的，多方麵的作用。COX1 可以促使血小板凝聚，COX2抑製血小板凝聚。Vioxx 抑製COX2, 不抑製COX1, 使血小板容易凝聚，導致心肌梗塞，中風，血栓栓塞。
1996 年， Merck 的前期實驗發現：允許病人服用小劑量阿司匹林，會使Vioxx 胃保護作用不明顯。不讓病人服阿司匹林，心血管疾病發生率增加。為了避免這個缺陷，以後設計臨床試驗時，排除了有心血管疾病的人，相應也排除了服阿司匹林的人。
VIGOR 實驗，根據FDA 的資料，心血管疾病發生率是老消炎藥的兩倍多，鎮痛效果並不優於老藥。但是發表在NEJM 的文章，結果是Vioxx鎮痛效果更好，心血管疾病發生率沒有證據。
2005年2月，柳葉刀發表了一篇關於Vioxx的文章，作者是FDA的David Graham，Kaiser 的6個MD、PhD, Vanderbilt University School of Medicine 的1個教授。他們估計，Vioxx 在5年上市期間，在美國導致了8.8-14萬心肌梗塞 ，4-6萬死亡。死於Vioxx 和死於越南戰爭的美國人，幾乎一樣多。
製藥公司的貪婪；NEJM 這些一流雜誌的來稿照登，不核實原始資料，貪便宜； FDA的反應遲鈍; 造成了4-6萬美國佬死於非命。
The US Food and Drug Administration (FDA) issued a warning letter to Merck in 2001 for misrepresenting the safety of their drug Vioxx (rofecoxib). The FDA also met with its Arthritis Advisory Committee in February 2001 to discuss concerns about the drug's potential cardiovascular risks.
應該謝謝的是這本書的作者。
沒辦法，製藥廠是要賺錢的。整個的醫療體係的設計是錯誤的。生病的人越多，醫療係統越賺錢。這是不對的。但不這樣，有權的人不幹了。
所以啊，閉眼混日子。
而且，美國的藥廠之間是激烈競爭的。
有錢掙，才有創造的動力。隻要不壟斷。
矽穀也是一樣。他們的工資水平是歐、日同業人員的2倍以上。他們的創造力和產品也是最好的。
什麽樣的利潤叫合理，這是一個難解的問題。
4. 四分之三的新藥掙不回研發費用。
研發新藥這個活兒不好幹，極其燒錢（經常超過10億刀），長周期（平均13年），低成功率（萬分之一）。
1 八分之一的新藥確實提供了以前的藥物所沒有的好處。但是製藥公司的要價近乎綁票。
2 八分之七的新藥並不優於以前的藥物， 但是製藥公司把它們宣傳為那麽優越。
3 製藥公司在全球的利潤，三分之二到四分之三來自美國。
For sure, some newly approved drugs — one out of eight — provide heretofore unavailable medical benefits. These can be genuinely lifesaving or quality-of-life-improving, like the drugs that transformed HIV/AIDS from a death sentence into a chronic disease compatible with a normal life, drugs to treat hepatitis C, and drugs to treat (but not cure) cystic fibrosis. But unlike other wealthy countries, the United States lets drug companies charge as much as they want, so the drugs that offer unique benefits are generally priced at ransom like levels. Moreover, because the industry controls much of the scientific evidence that reaches health-care professionals and the public, the seven out of eight newly approved drugs that do not provide previously unavailable benefits can be promoted as if they do. The business environment for prescription drugs in the United States is so different from that of other wealthy countries that an estimated two-thirds to three-quarters of global pharmaceutical profits come from the United States.
不同的地方是縮短了followup 的時間就大量上市，但在新冠大量死人的情況下我認為沒有更好的選擇。
【野彪】反觀新冠疫苗的研發，不到一年時間就都上市了。這也是非常不負責任的。因為疫苗是應用於健康人的，對安全性方麵的要求就更高。沒有通過大規模的、嚴格的臨床研究，是不能上市的。
並州客 發表評論於 2024-07-01 14:51:34
回複 '唐宋韻' 的評論 : 本書講了不止一個藥。 不僅講了藥，還講了製藥公司幾十年的變化或者退化。
現在的FDA經常把孩子和髒水一起潑掉。
按照今天FDA的安全標準，布洛芬可能不被批準，阿司匹林肯定是要槍斃掉，永遠不會上市。
是某個藥的有問題，但流入市場，造成嚴重後果。
醫藥公司作為總體，不摧毀醫療保健。相反，新藥、新療法是健康的福祉。
對於那些非致命性的疾病，應該在安全性方麵有更高的保障才對。
反觀新冠疫苗的研發，不到一年時間就都上市了。這也是非常不負責任的。因為疫苗是應用於健康人的，對安全性方麵的要求就更高。沒有通過大規模的、嚴格的臨床研究，是不能上市的。