Natural Health
“Let food be thy medicine and medicine be thy food.”
人體正常的腸道微生物數量達1012~1014,其平均質量約為1.5 kg[1-2],約6~10個類群(3 000種)微生物組成[2-3]。嬰兒在出生之後不久就有微生物在腸道定植,直到腸道微生物達到一個穩定的共生群[4]。腸道微生物對於宿主是有益的,在過去10年的研究中,已經發現腸道微生物在人體發育、腸道屏障、免疫調節、物質代謝、營養吸收、毒素排出，以及疾病的發生、發展等方麵發揮著巨大的作用。腸道菌群的紊亂可能導致肥胖、肝硬化、糖尿病、心血管疾病，以及孤獨症等各種疾病的發生。腸道微生物的主要功能是幫助宿主代謝,使能量和營養物質更好地被利用,為腸道上皮細胞提供營養,增強宿主免疫功能,幫助寄主抵抗病原菌[5]。最近，大量的研究表明,腸道微生物的代謝功能是非常重要的,並且效率遠遠超過肝的代謝功能。例如腸道微生物不僅可以影響視網膜的脂肪酸組成和眼睛晶狀體、骨骼的密度、腸道血管的形成[6];而且可以提供必需的營養物質(生物素、維生素K、丁酸等)和消化食用纖維素[7]。腸道微生物同脊柱動物已經一起進化了幾千年,因此，免疫係統正常功能(抵抗細菌病原體)的實施需要依靠腸道微生物。同時,腸道微生物是刺激“黏膜免疫係統”(mucosal immune system)和“全身免疫係統”(systemic immune system)成熟的重要因子[8-9]。許多實驗研究發現腸道微生物的組成及代謝產物對免疫和炎性反應有很重要的影響。如果腸內部免疫係統崩潰就會引起慢性腸炎疾病,例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎[10],然而,由於共生腸道微生物的多樣性和很難斷定哪種細菌是共生菌還是條件致病菌,所以對於腸道微生物定植反應的免疫調控是複雜的。近幾年,腸道菌群與免疫的研究受到越來越多人們的關注。因此,本文就腸道微生物與免疫係統的關係做一綜述。
1 腸道微生物群相關的疾病近年來,大量腸道微生物與腸道生理功能關係的研究表明,腸道微生物在宿主健康與疾病方麵有重要的作用[11],通過對炎性反應動物模型的研究已經確定腸道微生物與肥胖、糖尿病、過敏和哮喘等疾病的發展和變化有重要關係[12]。目前,已經有許多實驗發現腸道微生物與肥胖和糖尿病有關,其中一個最新的研究表明，在遺傳或者飲食誘導的肥胖小鼠腸道內Akkermansia muciniphila(一種存在於黏液層的黏液素降解菌,在健康情況下,它占腸道微生物菌群總數量的3%~5%)菌急劇減少,在飲食誘導的肥胖小鼠腸道內A. muciniphila的豐度比對照組小鼠低100倍,在飲食誘導的肥胖小鼠口服A. muciniphila後發現小鼠的體質量降低和身體指數得到改良;進一步研究發現,A. muciniphila可以降低胰島素耐受性,控製脂肪儲存、脂肪代謝、甘油酯和葡萄糖的穩態[13]。另一個研究通過比較Ⅱ型糖尿(T2D)和正常70歲歐洲婦女的腸道微生物組成,發現在有糖尿病的群體中,4個乳酸杆菌(Lactobacillus species)的豐度增加,5個梭菌芽孢杆菌(Clostridium species)的豐度降低,乳酸杆菌與血糖指數和糖化血紅蛋白(glycosylated haemoglobin，HbA1c)呈顯著正相關的,而梭菌芽孢杆菌與血糖指數、HbA1c、胰島素、C肽以及血漿三酰甘油呈顯著負相關[14]。同樣,已經有許多的證據證明有過敏和哮喘疾病的病人腸道微生物群發生了改變[15],JOHANSSON，等[16]研究發現嬰兒在出生1個星期後腸道內乳酸杆菌(Lactobacilli)的早期定植可以大大降低嬰兒5歲時過敏性疾病的發生率。另一個證明這個現象的實驗是選擇76位年齡分別是3周和3個月大的嬰兒,他們得過敏性疾病的概率都有很高,在這些嬰兒中,過敏性疾病正在發生的嬰兒與沒有發生的嬰兒在腸道微生物組成上有很大的差異,即使過敏性疾病還沒有發生,他們的腸道微生物種類就已不相同[17]。日常食用發酵的食物可以維持腸道所需乳酸菌的數量,並且可以減少過敏性疾病的發生。由於發酵食品沒有使用抗生素[15],如果人們使用發酵食品的量比較高,就可以使腸道微生物維持穩定,從而降低了哮喘和過敏性疾病的發生率[15]。總之,上述這些數據表明腸道微生物中的特定菌種對於疾病的發展可能有致病作用,也可能有保護作用。合理有效地利用微生態製劑來抑製腸道潛在的致病菌繁殖或者增加益生菌的繁殖以達到腸道共生微生物的穩定,對於疾病的預防、延緩及治療都有著重要的臨床意義[18-19]。
2 腸道菌群和免疫係統最近幾年才認為腸道微生物對免疫係統有很大的影響,腸道微生物的組成和代謝產物不僅可以促進宿主免疫係統的發育,而且可以調節機體的免疫係統。
2.1 腸道微生物誘導調節性T細胞CD4+T細胞包括Th1、Th17和調節性T細胞(CD4+、CD25+、Foxp3+),在非病原共生微生物菌群存在時,它們在維持腸道免疫內環境的穩態是十分重要的[20]。隻有腸道中存在複雜微生物菌群時,才會產生比較多的Th1和Th17調節性T細胞,在無菌小鼠中這2個調節性T細胞的含量非常少[21-22]。單個細菌群也可誘導調節性T細胞反應，例如分節絲狀菌(Segmented filamentous),可以誘導Th17細胞反應[23-24],Foxp3+調節性T細胞也穩定存在於腸道黏膜和腸道相關的淋巴組織,它對於腸道炎性反應是非常重要的[25]。黏膜調節性T細胞可以由維A酸誘導特定的軸突細胞不斷產生[26-30]。腸道內的梭狀芽孢杆菌(Clostridia)是誘導黏膜免疫係統和全身免疫係統的重要因子[31]。實驗通過用無菌鼠和用ASF( altered Schaedler flora)(包括2個乳酸杆菌、1個擬杆菌、1個Flexistipes屬的螺旋型細菌、4個氧氣極其敏感的梭菌)定植的無菌鼠比對研究,發現ASF定植的無菌小鼠在結腸固有層黏膜免疫調節性T細胞激活和重新產生[32-33]。在缺少黏膜Th17或者Th1細胞反應的情況下,為了CD4+ T細胞的體內平衡,調節性T細胞的誘導是非常重要的。高效調節T細胞的激活需要Toll-like受體銜接分子MyD88和Ticam-1。另外,腸道內CD4+ T細胞體內平衡的建立要依靠白細胞介素-10受體(IL-10R)信號。但是，IL-10R信號不能影響調節性T細胞的誘導和激活,由於調節性T細胞的激活會引起黏膜免疫偏差(進行Th1和Th17細胞反應),這就需要野生型調節T細胞來彌補。所以，共生腸道微生物誘導調節性T細胞是有重要作用的[34],不管功能性調節T細胞激活與否,ASF的組成和非侵害性的特性是一致的.這個發現說明，在非共生調節性T細胞反應不存在的情況下,免疫偏差朝著Th17細胞反應進行,這個結果與腸道中不存在分解絲狀菌時的結果一致[34]。因此,微生物在腸道內定植後,對於腸道免疫內環境穩態的維持,腸道調節性T細胞的共生誘導是一個重要的機製,它為一係列免疫反應的建立奠定了基礎。
2.2 腸道微生物誘導IgA蛋白IgA(immunoglobulin A)是一種抗體,它在黏膜免疫中起著重要作用,在黏膜內產生的IgA比其他類型的抗體多很多[35],每天大約有3~5 g的IgA被分泌到腸腔[36].這個量占人體產生的全部免疫球蛋白的15%[37],IgA異常會引起許多免疫方麵的疾病,例如IgA腎病、脂瀉病、HSP(Henoch-Sch?nlein purpura)、線性IgA大皰的皮膚病、IgA的天皰瘡等,由於這些疾病較難治愈。因此,研究腸道微生物對IgA的影響機製具有很重要的臨床意義。
實驗利用無菌動物和腸道內有共生細菌的動物研究，揭示了黏膜對於共生微生物有高度的適應性,雖然這些適應的全部功能意義還沒有完全理解[38-40],存在共生微生物時,整個腸道黏膜分泌IgA大於人體總分泌免疫蛋白的70%[41-43];然而，現在還不清楚分泌的IgA是簡單的限製了腸道內共生微生物的生長,還是帶有IgA的共生微生物被抑製穿透表層上皮,像其他病原菌,共生微生物表達物質可以被全身免疫係統的Toll-like受體檢測到[44]。雖然共生微生物和它的代謝產物可以誘導B細胞和T細胞,但是他們不會誘發產生病原體感染的特性(嗜中性粒細胞的滲入和典型的炎性反應)。一個實驗證明了腸道共生微生物是如何進入腸道樹突細胞而誘導IgA產生的,用一定劑量的陰溝腸杆菌(Enterobacter cloacae)和其他小白鼠的共生微生物給小白鼠進行灌胃[45]。給C5BL/6的野生型小白鼠的胃內灌入一定劑量的陰溝腸杆菌(E. cloacae)[46],培養一段時間後通過清洗腸係膜淋巴結(mesenteric lymph node,MLN)回收菌種,發現在60 h內,菌種數目維持在200~800之間,在小鼠的脾細胞和其他係統組織中沒有發現細菌[45];細菌培養後通過熒光激活細胞分類,發現這活著的共生細菌被認為存在於樹突細胞(dendritic cells，DCs),不能夠從腸係淋巴結和淋巴結中的巨噬細胞培養細菌,因為巨噬細胞可以高效的殺死滲透的共生微生物[47],而樹突細胞是相對低效的殺死細菌[47]。小鼠注入傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)後培養18 h,發現沙門菌可以從脾髒細胞和腸係淋巴結中的樹突細胞及巨噬細胞中培養獲得[45]。因此,共生細菌與病原體是不同的,共生細菌可以高效地被巨噬細胞殺死,所以隻有少數的共生細菌可以在樹突細胞中生存[48],對胃內灌入陰溝腸杆菌培養後的小白鼠腸道分析發現，共生細菌在黏膜位置被樹突細胞攜帶並隨其一起轉移到腸係淋巴結,陰溝腸杆菌被吞噬後樹突細胞就被激活。對小白鼠進行反複的胃內灌入陰溝腸杆菌,小白鼠黏膜和血清裏IgA被選擇性地誘導,非黏膜和血清IgA沒有被檢測到[45]。IgA由B細胞分泌,而且IgA+B細胞僅在有攜帶陰溝腸杆菌的樹突細胞情況下誘導。總之,雖然共生微生物可以快速地被巨噬細胞殺死,但是仍然有少數的共生微生物可以進入樹突細胞存活幾天,這時含有共生微生物的樹突細胞就會選擇性地誘導產生大量的IgA來防禦共生微生物的黏膜滲透。最近一項成年人用益生元(低聚糖)處理的研究證明：一是益生元可以改變腸道共生微生物的組成;二是糞便中IgA的增加與腸道共生微生物密切相關[49]。這些研究結果表明腸道微生物參與調控IgA,為IgA相關疾病的治療指明了新思路。
2.3 腸道微生物對免疫抗菌肽表達的影響抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)幾乎在所有植物和動物中均有發現,在哺乳動物中,上皮細胞在穩定狀態下和免疫細胞在有炎性反應時都會表達抗菌肽[50].抗菌肽是帶正電的多肽,它可以通過破壞細胞膜的完整性而殺死微生物[51]。抗菌肽除了有抗菌作用外,在免疫方麵還有促/抗炎性反應的作用[52],據報道抗菌肽cathelicidins對於自身免疫疾病(係統係紅斑狼瘡、血管炎、牛皮癬等)是有重要作用的[53-56].這些疾病都是由於中性粒細胞過量的表達cathelicidins,非肥胖型自身免疫疾病的開始與這些機製是相同的[57].通過給正常小鼠和非肥胖型糖尿病小鼠注入抗菌肽cathelicidins進行研究得出一些結論[58],腸道微生物通過控製短鏈脂肪酸的合成來控製小鼠胰腺內分泌細胞生產cathelicidins,通過對調節性T細胞的誘導,它可以對胰腺巨噬細胞和常見的樹突細胞維持免疫內環境穩態、進行積極的免疫調控作用[58]。因此,在實驗中,在短鏈脂肪酸合成有缺陷的雌性非肥胖型糖尿病小白鼠中,發現胰腺抗菌肽cathelicidins的含量非常低,這就說明這個小白鼠將會有胰腺炎和自身免疫性疾病[58]。抗菌肽cathelicidins對各種天然免疫細胞(中性粒細胞、巨噬細胞、常見的樹突細胞等)都有直接的趨化現象,有報道證明在有感染的情況下,抗菌肽cathelicidins首先利用天然免疫細胞進行防禦,然後依靠這些細胞的活力避免免疫病理的組織損害[59-60]。內分泌細胞生產抗菌肽cathelicidins須依靠短鏈不飽和脂肪酸和它們的相關受體GPR41和GPR43。這些受體由β細胞表達[61]。腸道微生物憑借短鏈脂肪酸在胰腺中形成免疫環境來調控自身免疫性疾病。由於腸道微生物可以調整結腸上皮與腸道免疫係統之間的關係,所以它對各種自身免疫性疾病(例如Ⅰ型糖尿病)是有作用的[62]。降低Ⅰ型糖尿病患者在腸道微生物中生產丁酸鹽的細菌,病情就可以得到改善[63-65]。在實驗中,將雄性小白鼠的腸道微生物轉移到有非肥胖型糖尿病的雌性小白鼠腸道內,發現有保護糖尿病的作用,同時發現非肥胖型糖尿病的雌性小白鼠腸道內生產丁酸鹽細菌的比例增加.這個結果說明腸道微生物憑借短鏈脂肪酸的補充途徑可以調整非肥胖型糖尿病[66-67]。腸道微生物可以憑借短鏈脂肪酸合成途徑來控製抗菌肽的生產，從而達到維持免疫內環境的穩定和阻止自身免疫疾病的發展。
3 展望越來越多的研究正在逐步闡明人與腸道共生微生物的作用,現在已經弄清腸道微生物可以影響宿主代謝和免疫途徑,參與人體健康與疾病。已經有證據表明不僅腸道微生物對胃腸疾病的發展有重要作用,而且對免疫性疾病也有重要影響(共生微生物不僅可以提供促進正常免疫反應發生的信號,而且可以影響隨後發生的免疫反應)。但是,現在還沒有完全弄清楚腸道共生微生物與免疫係統相互作用的機製,可能是共生微生物通過產生的物質分子與免疫係統相互作用的,如果弄清楚這些機製,對於這些疾病的治療將不是一味地發現新的抗生素,而是通過檢查腸道微生物,使用益生元和益生菌來控製這些微生物,並且可以利用正常人體中的腸道微生物製備益生菌去治療一些疾病。同時,對於共生微生物而言,宿主僅僅是一個複雜的大環境,在健康狀態和生病狀態下這個大環境可能不相同.我們麵臨的巨大挑戰是弄清是疾病引起了共生微生物的改變,還是疾病引起宿主這個大環境發生改變,共生微生物為了適應新環境而發生改變，隻有更深入地了解共生微生物結構與宿主的關係才能與腸道微生物保持互惠共生的關係。
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