日月星辰
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魏則西同學據新聞報道說是接受了試驗性治療無效死亡，憤而提告百度。我去國久遠，對國情不甚了解。隻能就我所了解的美國藥物臨床試驗的操作及法規作個介紹。希望給需要做決定時起一個參考作用。
和所有的醫療決定相同，在作決定前，需要對自己的疾病有深刻的了解。診斷是什麽？轉歸和預後如何？就目前的醫療水平有哪些治療選擇？這些治療各有哪些風險和益處？這些問題可以先和負責試驗的醫生討論。如果還有疑問可以尋求谘詢（2nd opinion），必要時上網查詢。關於尋求谘詢和上網查詢，在下麵還會有深入的介紹。
考慮試驗性治療時，首先要問為什麽考慮試驗性治療。一般來講，試驗性用藥的安全性和療效相對已被批準的治療來講是不確定的。所謂的不確定就是還沒有深入了解，這也是為什麽需要進行試驗的原因。原則上講，病人應該試過所有的標準治療無效後，才能考慮試驗用藥。在癌症患者中常有這種情況：腫瘤對目前所有的治療耐藥，但是患者一般情況良好，又比較年輕，希望試試其它的可能性。有時也有些特殊原因。比如，病人有明顯的反指針不能使用目前的標準治療。從政治正確的角度講，經濟因素不應該成為參加試驗的原因，但在實際操作中往往還是不能避免。例如，一位銀屑病的患者，他沒有保險或保險不支付Remicade的治療。正常操作應該是由醫生同保險公司抗辯(Appeal) 或由社工（social worker）等醫院工作人員為其爭取減免。但是這些操作有時花費很長時間後，得到的還是被拒（declined）的結果。如果這時候 Enbrel 在進行臨床試驗，而且用藥、檢查包括診費都是免費時，醫生可能會建議參加Enbrel的臨床試驗。因為這兩種藥都是屬同類藥物：TNF 抑製劑，盡管在分子結構上有細微的不同，但是作用機製理論上是相同的。
參加試驗用藥的患者最關心莫過於療效和副作用。藥廠為藥物上市，按FDA的要求一般要進行I至III期的臨床試驗。在試驗中，如果藥廠或FDA認為療效和副作用沒有達標，可以中途停止試驗或者決定不再進行下一期的臨床試驗。有時候，FDA在批準一個藥物上市的同時還會附加要求在幾年內完成一項上市後的臨床試驗，這就是IV期臨床試驗，目的往往是就藥物的某一副作用在更大的普通人群樣本中進行長期追蹤觀察。參加藥物試驗的患者如果知道自己參加的哪期的臨床試驗，就大致可以了解可獲知信息的深度和廣度。如果參加的是I期試驗，那麽療效和副作用數據可能隻是從動物身上得到的，尤其是對最初的幾位參加者來說。II期試驗一般已從I期試驗中確定了用在人類上的最佳劑量。目的是進一步驗證這個最佳劑量的安全性，同時初步得到一些療效的數據。III期試驗是驗證藥物療效的關鍵的一步，當然也同時繼續觀察其安全性。所以III期試驗按法規都必須是大樣本、隨機、雙盲、對照試驗。在考慮參加試驗用藥時，知道是幾期的臨床試驗，就可以要求得到以前試驗的結果來參考。按照FDA目前的規定，藥廠開展過的I-IV期臨床試驗無論結果如何，必須在醫學期刊發表其結果，因此在Pubmed上應該可以搜索到。有些藥物試驗是醫院醫生在查閱各類文獻、結合臨床經驗後發起的。比如，腫瘤科醫生按照他的假設：A藥和B藥的組合可能對某類癌症有效。A藥和B藥可能都是上市後的藥，但是都還沒有被批準用於這類癌症，或其中之一被批準用於這類癌症的治療，或兩個藥都被批準用於這類癌症的治療但是聯合用藥還不是目前的標準治療。根據不同的情況，患者可以要求得到目前所有的各類信息。
試驗用藥的費用也是患者比較關心的。盡管臨床試驗法規沒有規定要免費，但是以未上市的產品向受試者收取費用違反了商業法，因此未上市的藥物都會免費提供。但是不同試驗，覆蓋費用的範圍不同。有的試驗從看醫生、各類檢查、到藥物都全包，有的僅包藥物及藥物使用相關的費用。比如有的癌症藥物臨床試驗，藥廠免費提供藥物，為注射藥物而住院所產生的費用也會包括，但是化驗、CT檢查就不包了。而有的醫生發起的臨床試驗，因為用的上市後的藥物，可能連藥物的費用也不包。在費用不是全包的前提下，臨床試驗醫生有責任和患者的保險公司聯係，看保險公司能否承擔其他費用。根據不同的保險公司政策及醫生與其的溝通，有的保險公司會承擔包括藥物在內的一切費用，有的會承擔藥物以外的部分費用，而有的會拒絕承擔任何臨床試驗相關費用。醫生有責任告訴你與保險公司溝通後的結果，為作決定作參考。有的試驗會報銷患者的車旅費、有的試驗還會為患者參加臨床試驗所付出的時間予以合理的補償。所謂合理不是限製下限，而是限製上限。就是提供的補償不能高到成為一種誘惑，不能讓人為了錢來參加臨床試驗。
那麽參加臨床試驗有哪些潛在的利益與不利呢？簡單的講，如果疾病目前是不治的，試用新藥可能給予一絲希望。但是因為它的副作用還不完全了解，所以比起使用上市藥物，患者需要更頻繁的看醫生，而且是看指定的試驗醫生，還可能有更多的檢查。越是前期的試驗，越是要求密切的隨訪。有些腫瘤新藥，用藥後要求連續三天回來隨訪、抽血檢查。這主要還是出於用藥者的安全考慮，同時也為將來的病人的隨訪頻率積累經驗。因為是試驗用藥，受試者和工作人員都需要嚴格按試驗方案（protocol）來，什麽情況下減量、怎麽減、什麽時候暫停用藥、終止用藥等都有嚴格的規定。患者可能還會被要求每天記錄用藥情況：每天幾點使用，注射用藥是注射在哪個部位等等。在規定的時間登入某個遠程設備，回答某些對症狀評估的調查。每次隨訪時，會被要求上交所發給的藥物的空瓶或剩餘藥物等等。可以說，試驗用藥比標準治療更少靈活性，更加繁瑣。
同其他的醫療操作相同，參加前，試驗工作人員會給與一份知情同意書(informed consent form)以書麵的形式提供該臨床試驗的相關信息。臨床試驗的知情同意書特別厚，往往有十幾頁。按照法規，它所必須覆蓋的信息包括前麵已經提起的幾方麵內容：疾病的治療現狀，試驗藥物的作用原理，目前已觀察到的副作用，哪些費用是試驗提供、哪些費用試驗不提供，參加試驗有無補償、具體怎麽補償，有幾次回訪、何時回訪、回訪時作什麽，哪些藥物、食物在受試期間或結束後一定時間內不能使用或謹慎使用，以及避孕和懷孕等事項都有詳細的規定等等。法規還要求它還需要寫清如果因受試得到傷害如何處理、費用由誰負擔，如果試驗結束，藥物被批準上市了，試驗者可否繼續得到免費藥物等等。
出於保護受試者，法規要求所有的知情同意書都須以書麵的方式向受試者交待：參與臨床試驗完全是自願的，受試者可以在任何時間提出退出試驗而不不會受到懲罰；在知情同意書上簽名不代表受試者放棄任何權利。在知情同意書上簽名隻是表示已經閱讀了其中的內容，並自願參加該臨床試驗。所有的知情同意書在提供給受試者之前都必須先取得倫理委員會（IRB）批準。在知情同意書內也有倫理委員會的聯絡電話，如果在試驗進行過程中有任何疑慮可以報告給委員會。試驗必須在 www.clinicaltrials.gov 登記。法律規定在取得知情同意的過程中必須使用受試者能夠理解的語言。按規定，知情同意書必須以6-8年級水平的語言書寫以保證受試者能夠理解。如果受試者隻懂中文，有時會有完整的中文版的知情同意書。不管有沒有，如果向你介紹試驗的工作人員不能說中文的話，都必須使用翻譯。翻譯不僅負責工作人員和你之間的交流，更應該在沒有中文版時逐字逐句的把英文版的知情同意書口譯給受試者。受試者隻能在自己能使用的語言寫成的同意書上簽名。
在沒有取得受試者的簽名同意之前，不能進行任何與試驗相關的活動包括體檢、抽血化驗等。受試者可以要求把知情同意書帶回家充分閱讀後再作決定。但是在實際操作中，因為簽名同意後才能體檢、抽血化驗等以了解受試者是否符合給藥條件。等待結果、等待對方保險公司的答複都需要時間，所以，如果受試者對初步的體檢、抽血化驗不反對的話，可以考慮先簽名同意，然後作體檢、抽血等檢查。在等待結果的這幾天裏，受試者可以在家反複閱讀、上網查詢。如果改主意了，可以隨時知會工作人員。記住：法律規定受試者可以在任何時間提出退出試驗而不會受到懲罰。這樣做的對受試者有一個好處。有個試驗招募受試者的名額有限，簽名後就相當於把名額占上了，到時候改主意再把占上的名額退出來。但這種做法雖然也不一定總能保證把名額占上，但多數時候管用。最好的做法是和試驗工作人員麵對麵討論前，已經索取到一份知情同意書，並作充分閱讀與查詢。
在接受試驗用藥前，受試者也可以向自己的家庭醫生或其他相關醫生谘詢。比如說，類風關患者看到一個廣告招募病人作臨床試驗，此病人有自己的風濕科醫生，他就可以把知情同意書帶給自己的風濕科醫生並與之商量。自己的醫生反對的理由通常是他對此試驗沒有詳細了解，更可能的潛在原因是他怕失去自己的病人，當然也不排除從保護自己病人利益著想。如果覺得治療醫生的反對有可能是出於利益衝突，可到家庭醫生那裏再次谘詢。反之，當疑慮主治醫生建議接受試驗性治療是有私利的因素，也可以向不參與治療的家庭醫生谘詢。已接受試驗用藥的受試者可以把一份知情同意書複印本給你的醫生，留在你的病曆裏。到其他地方看醫生包括急診時，也請記住帶上知情同意書。這樣，接診醫生就知道你正在接受什麽試驗用藥。
在試驗進行中，如果治療領域有了新的突破，試驗醫生有義務告知病人。比如，惡性黑色素瘤的患者正在接受BRAF 抑製劑dabrafenib的臨床試驗時，而同一類藥物 vemurafenib被批準上市了。這兩種藥物的作用機理相同，但是分子機構卻不完全一致。理論上，對dabrafenib有反應的癌細胞，應該對vemurafenib也有反應。但是，在實際上會如何，隻有用藥後才能知道。病人可以選擇退出dabrafenib的臨床試驗，回到家鄉接受vemurafenib的治療。但是，按照試驗方案的規定，一旦選擇退出試驗後，就不能再回到試驗接受試驗藥物了。這些情況試驗醫生都需要向受試者交待清楚。當倫理委員會認為試驗中的新信息可能會影響到病人是否決定繼續留在試驗中時，會要求試驗工作人員以書麵的形式再次取得病人的知情同意。具體的說，就是提供受試者一份有新的信息的知情同意書，在討論、閱讀後，如果仍自願繼續留在試驗中就簽名。
臨床試驗法規對弱勢群體作為受試對象也有詳細規定。一般講，不能以在押犯人作為試驗對象以保證犯人的人權不受侵犯。學生不能參加老師負責的試驗，無論老師有無要求，以保證每個學生都能得到公平對待。
美國臨床試驗的製度也是在經曆了一係列黑暗、甚至是駭人聽聞的事件後逐漸完善起來的。而且還在不斷的完善中。今天的臨床試驗負責醫生一般都是這個領域的學科帶頭人（Key opinion leader），以保證受試者的安全。參加藥物臨床試驗首先是為受試者自己的利益，同時客觀上也為醫學的發展做出貢獻。受試者的參與，在醫學上幫助對疾病有更深入的了解，為病友在未來的治療中找到更好的方法。
臨床試驗方案在實施前，都必須經過倫理委員會的討論通過，以保證病人都得到恰當的治療。
下麵是是一些對照試驗設計的例子
1 以目前的標準治療為對照。例如洛賽克vs雷尼替丁。兩者都是針劑，後者是當時的標準治療，前者是第一個質子泵抑製劑
2 以同類藥物為對照。例如Nexium 4 weeks vs Prilosec 8 weeks. 為了保證雙盲，前者4周真藥加4周安慰劑
3 在標準治療上加用試驗藥物做對照。例如某移植抗排斥藥物A，A+環孢黴素 vs placebo+環孢黴素。環孢黴素是標準用藥。A 是針劑，移植手術後24小時內使用一次結束
4 安慰劑對照。皮膚型銀屑病試驗，前12周隨機雙盲分三組（enbrel 50mg vs 25 mg vs placebo) 後12 周所有病人都是enbrel 25 mg. 但是整個試驗過程中，病人允許使用激素的藥膏。
老年男性雄激素在正常值臨界下限，伴性欲下降或肌肉減少等情況是否要治療曾有爭議。有人認為補充雄激素可以改善症狀，提高生活質量。也有人認為補充激素得不嚐試，因為可能引起前列腺或心髒問題。所以後來有過一個試驗就是對這群人補充激素vs不補充進行比較，為今後臨床上是否需要治療這群人提供依據
死腦筋！