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by 謠言粉碎機


 

HPV疫苗：安全有效絕非謊言

  發表於  2015-02-03 13:55

流言：

HPV疫苗是最惡劣的醫療謊言和欺騙，這個疫苗不但無效，還極度危險。它的效果隻有0.2%，並且會帶來各種嚴重的副作用（原文節選）^[1]。

真相：

這篇有關HPV疫苗的驚人言論中存在不少漏洞和錯誤。事實上，HPV疫苗的安全性和有效性得到了眾多研究數據的支持，說它“無用且危險”是沒有道理的。

宮頸癌不是“冷門癌症”

流言中聲稱宮頸癌是一種“很偏門的癌症”、“占目前所有癌症種類的百分一 還不到”，這種說法是沒有道理的。根據globocan2012的統計數據，宮頸癌是女性中發病率排名第四的癌症，在整體發病率中排名第七，在2012年 一年內，全球約有528000新發宮頸癌病例，約造成266000例死亡。在所有女性的癌症死亡中，宮頸癌導致的死亡約占7.5%^[2]。隨著篩查和早期治療的推行，現在在發達國家宮頸癌的發病和死亡風險率確實有了明顯的下降，不過從世界範圍內來看，宮頸癌依然是威脅女性健康的重要因素。在中國，女性癌症發病率中宮頸癌也位列前十，2009年在腫瘤登記地區，女性宮頸癌的發病率約為萬分之1.3^[3]。

預防HPV16與18，擋住的隻是小縫隙嗎？

流言中說到，HPV疫苗隻針對了兩種與宮頸癌有關的HPV亞型（HPV16和18），還有很多種高危病毒亞型未納入其中，因此“隻能擋住大門的一個小縫隙”，這種說法也很有誤導性。

與宮頸癌相關的高危HPV確實有多個亞型，除了HPV16和18以 外，31、 45、 52 、58等病毒亞型也被證明與宮頸癌風險有關。不過，這些病毒亞型的流行程度和對癌症發病的貢獻相差很大。在世界範圍內，HPV16與50%左右的宮頸癌發 病相關，而HPV16加上HPV18總共與70%左右的宮頸癌有關^[4]。由此看來，從預防HPV16和18入手來預防宮頸癌，就不能算是“隻擋住一個小縫隙”了。

“有效性0.2%”之說的漏洞

流言中提到的關於HPV疫苗有效性的研究，是2007年發表在新英格蘭醫學期刊上的一篇HPV4價疫苗的三期臨床試驗數據報告^[5]， 這項研究是一項隨機對照試驗，共納入了1萬餘名受試者，主要考察的有效性指標是嚴重性較高的宮頸上皮病變（包括CIN2、3以及原位腺癌）。該研究顯示， 與安慰劑對照組相比，接受3劑疫苗受試者當中疫苗預防這些病變的有效率為98%。流言中對這一數據進行了若幹批駁，並提出在“注射的實際作用隻有 0.2%”的驚人結論，然而這段論證中存在不少漏洞。

流言中說，這個數據沒有考慮“不遵醫囑”沒有完成接種的情況，如果把這些 情況算上這個數字就要縮水到44%。用“不遵醫囑”的情況作為疫苗效果差的例證本來就是不合理的，更何況在論文中44%的數據並也不能用“不遵醫囑”來解 釋。這個數字是將所有參與了試驗最初隨機分組的受試者（intention-to-treat population）都納入之後計算得出的結果，而在這些受試者當中，未能繼續參加試驗的首要原因並不是出現不良反應要求退出，而是在基線時檢測發現 HPV16或HPV18感染而被排除。這些HPV感染會可增加宮頸細胞病變的風險，因此把這些受試者重新納入計算後，在給疫苗組和安慰劑組增加病變例數的 同時，也會在一定程度上“拉平”兩組之間的差距，導致計算得出的有效率下降。

在流言後文中同樣出現了明顯的漏洞。前一句還寫著“這個數字就急劇縮水成 可憐的13%”，在下一句中這個數字就毫無來由地變成了比“沒注射的有效率”還要低的1.3%。而且，“沒注射的有效率”這種說法本身就是不成立的。在所 有關於HPV疫苗有效性的臨床研究中，疫苗對某一指標的預防有效率都是要以安慰劑對照組或未接種人群作為基線來計算的。按照這個定義，作為基線的未注射疫 苗人群的有效率就應該是0，又怎麽可能計算出“1.5%”這個數字呢？ 

有效率，取決於評判標準

那麽，HPV疫苗的有效率究竟有多少呢？這個問題很大程度上取決於研究中選擇的評判標準。

人們研發HPV疫苗，最重要的一個目的是預防宮頸癌的發生。因此，打疫苗 與不打疫苗的女性人群中宮頸癌的發病率和死亡率差別是顯示疫苗效果最有力的證據。然而，直接用癌症發病來評判HPV疫苗的有效性要麵臨很多困難。從持續的 HPV感染到宮頸上皮病變、最終發展為癌症，中間要經曆相當長的時間，HPV疫苗從上市到現在也還不到10年時間，目前在接種疫苗的人群中還很難收集到宮 頸癌發病率變化的確切數據。一篇論文指出，“HPV疫苗對宮頸癌發病的作用要到世界範圍內推進免疫接種的20~30年後才能最終確定”^[6]。因此，目前的“有效率”一般是通過其他一些能在較短時間內檢驗的替代指標得出的。

宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）是一個常見的替代指標。這是在組織和細胞學 檢查中發現的細胞形態異常。根據嚴重程度從輕到重，CIN一般可以分為1、2和3期。CIN本身不是癌症，輕度和中度的CIN也有不少可以隨時間推移自行 消退，不過仍有少數病變可進展為癌症，嚴重程度較高的病變惡變風險更高一些。有數據顯示，大約70%未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）和 CIN1病變可在6年內消退，而有6%的CIN1病變可進展至CIN3或更加嚴重，而CIN3病變約有10~20%風險進展為癌症^[7]。因此，並不能將CIN簡單理解為“會自愈的良性病變”。

在臨床研究中，當研究指標為與疫苗覆蓋的HPV亞型相關的宮頸上皮病變 時，疫苗與安慰劑組相比的預防有效率往往可達到90%以上，有時甚至接近或等於100%。不過，如果將指標放寬到與所有類型HPV感染相關的病變時，有效 率數據確實會出現明顯的下降。HPV4價疫苗的三期臨床試驗數據顯示，疫苗大約可以預防所有與HPV相關分級較高的宮頸病變中的20%^[8]。另一項較新的病例對照研究認為，接種疫苗對所有較高分級宮頸病變的預防有效率約為46%^[9]。從這些結果來看，HPV疫苗確實不是萬能的。毫無疑問，它不能預防全部的宮頸上皮病變，更不能替代常規篩查的作用。

另外一個常用的替代指標是持續的感染。HPV16、HPV18的持續感染 是誘發宮頸癌的主要風險因素，因此如果能減少持續感染的發生率，就應該能夠減少宮頸癌的風險。在臨床試驗中，HPV2價和4價疫苗對HPV16和 HPV18持續感染都表現出了較好的預防效果，有效率可達90%以上^[10]。2007年一項對臨床試驗的係統評價顯示，HPV疫苗大約可使HPV16和HPV18的持續感染發生率降至對照組的10~20%^[11]。

對於4價疫苗，生殖器疣的預防也是一個重要指標，它考察的是HPV6和 HPV11免疫接種的效果，這兩種病毒與大約90%的生殖器疣有關。一項納入2209263名女性的隊列研究發現，如果在14歲前接種，HPV4價疫苗對 生殖器疣的預防有效率可達到93%，而在20歲之前開始接種並完成全部3劑接種的情況下有效率為76%^[12]。

目前關於HPV疫苗有效性的數據依然存在不少局限性，直接證明防癌效果以及長時間保護效果的數據不足，在這方麵，還需要持續進行研究。有一些研究根據現有數據建立模型計算了HPV疫苗預防宮頸癌的效果^[13]，但這些計算都涉及對疫苗長期有效性的假設，其結果的可靠性仍有待進一步研究檢驗。

HPV疫苗不會顯著增加健康風險

除了質疑有效性，流言中也著重渲染了HPV疫苗的健康風險，聲稱有大量受害者在接種疫苗後出現“堵塞血管”、“癲癇”、“孕婦流產”等嚴重後果。而事實上到目前為止，並沒有發現HPV疫苗導致這些不良後果風險增加的證據。

首先必須要承認，在HPV疫苗接種之後，確實有不良事件的個案發生，死亡案例也同樣有過報告。不過在這裏，有兩個方麵需要特別注意：一是這些“不良事件”與疫苗接種的關係，二是不良事件發生率與基線發生率的關係。

與有效性不同，HPV安全性的數據很多都來自上市後的監測數據。這些監測 數據庫記錄的是實際疫苗接種後使用中發生的“不良事件”（Adverse events following immunization ，AEFI）。根據世界衛生組織的定義，AEFI包括了所有在疫苗接種後發生的不利的醫學事件，它們不一定與疫苗使用存在因果關係^[14]。 這些案例值得警惕和分析，但除非得到進一步確認，否則它們不能直接作為疫苗危害的證據。例如，在HPV安全性監測中，人們發現了一些靜脈血栓的案例報告， 但在對這些病例進行追溯時發現，這些病例大部分都同時具有其他已知會導致血栓風險增加的因素，比如服用口服避孕藥（相關閱讀：口服避孕藥有導致血栓的風險嗎？）、吸煙、家族史或懷孕等等。以美國疫苗不良事件報告係統（VAERS）的數據為例^[15]，這個數據庫在2006年到2008年底一共記錄了56例在接種HPV四價疫苗後出現靜脈血栓的事件，其中31例有完整的臨床數據可供追溯，而這31個病例中就有28個都存在已知的血栓風險因素。因此，這些病例報告並不能直接說明HPV疫苗與血栓風險有關。

另外，在關注這樣的報告病例時，也要同時了解這些不良事件的發生頻率，以 及它們與基線發生率的關係。依然以VAERS數據庫為例，從2006年6月到2008年底這一檢測係統共記錄了32例發生在接種4價HPV疫苗之後的死亡 病例，根據同時期美國疫苗接種的總數（23051336劑）可計算出報告率為10萬分之0.1。和上麵提到的靜脈血栓情況類似，這些死亡事件中也存在藥物 濫用、感染、基礎疾病等眾多混雜因素，而且與同年齡青少年死亡率的基線數據相比，它也並沒明顯上升的趨勢。因此，這些死亡病例並不能證明HPV疫苗導致了 死亡風險的增加。

來自疫苗安全數據鏈（Vaccine Safety Datalink）的數據顯示，在接種HPV疫苗的人當中，並未發現卒中、血栓、癲癇發作、暈厥、格林-巴利綜合征等不良事件的發生率顯著高於基線數值^[16]。對VAERS數據的分析也得出了類似的結果。此外，雖然曾有研究提示HPV疫苗可能與多發性硬化有關，但最近發表的大樣本研究也顯示，並未發現HPV疫苗導致多發性硬化及相關疾病風險增加的證據^[17]。在過敏反應方麵，HPV疫苗帶來的風險也不比其他常用疫苗更高^[16]。

這些報告的數據有一定局限性，不過至少到目前為止，上市前和上市後的研究數據都顯示HPV疫苗不會顯著增加嚴重不良事件的發生風險，說它“極度危險”是毫無根據的。

孕婦接種HPV疫苗：不推薦，但也無需擔心

由於研究尚不充分，目前並不推薦孕婦接種HPV疫苗。如果在接種尚未完成時發現懷孕，推薦將剩餘的疫苗接種推遲到生產之後再進行^[18]。

不過，目前的研究數據顯示，在懷孕期間接受HPV疫苗注射的孕婦中並未發現流產、胎兒畸形等不良後果增加的證據。因此美國CDC也指出，如果不小心在懷孕期間進行了接種，也不需要進行特殊處理^[18]。

一篇論文研究了3620名無意中在懷孕期間參與了HPV疫苗臨床試驗的女性，她們中有1796名接受了疫苗接種，其他分入了安慰劑組。結果顯示，在疫苗接種組和對照組當中，嬰兒活產率和自然流產率等指標沒有出現顯著差異^[19]。在疫苗上市後的相關數據中，也沒有發現疫苗導致出生缺陷和自然流產發生率上升的跡象^[19,20]。

結論：

HPV疫苗“無用且危險”的論斷缺乏科學依據。從目前的研究數據來看，HPV疫苗的安全性和有效性依然是可靠的。不過，疫苗的長期有效性確實還需要進一步研究驗證。（編輯：粉條er）

參考資料：

1. 宮頸癌HPV疫苗是最惡劣的醫療謊言和欺騙
2. http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/cervix-new.asp
3. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZHLU201301004.htm
4. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hpv.html
5. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa061741
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19823051
7. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/screening/cervical/HealthProfessional/page2
8. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4222B3.pdf
9. http://www.bmj.com/content/348/bmj.g1458
10. http://www.who.int/bulletin/volumes/85/9/06-038414/en/
11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17996990
12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23486550
13. http://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(14)70237-2/abstract
14. http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/detection/AEFI/en/
15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690307
16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907257
17. http://www.guokr.com/article/439771/
18. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/preg-guide.htm#hpv
19. http://www.cfp.ca/content/58/3/268.full
20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19935016