雅美之途
教育，人文，社會
陳誌堅在福建山區可以仰望天空，但是隻有在美國才讓他找到了金礦，為人類理解感染免疫和自身免疫病帶來了裏程碑式的突破。
大家在討論下周的諾貝爾獎熱門人選，美國德州大學西南醫學中心的陳誌堅院士在預測之列。希望他不要成為諾貝爾委員會主席未來寫回憶錄時，後悔沒有果斷頒獎的那位科學家。
我很早就預測過陳誌堅夠格獲得諾貝爾獎，現在希望他在10月初的深夜能夠接到來自斯特哥爾摩的電話。他的實驗室發現了細胞感知核酸的機製，這對外源感染和自身免疫病都十分重要。
JCI（Journal of Clinical Investigation)的印度裔執行主編曾經主辦過訪談世界生物醫學巨擎的節目，WashU剛去世的教授Stuart Kornfeld曾經出席過。該執行主編在陳誌堅獲得Lasker獎後的采訪十分有趣，當時陳誌堅透露，自己首次申請美國研究生時沒被錄取，他後來才發現美國生物研究生很少碩士，很多大學隻有博士項目。美國Buffalo分校來信問他是否願意加入他們的博士項目，這才促成了陳誌堅的留美人生。
在陳誌堅最productive的歲月，他的實驗室是每年幾篇Science論文的產出，發現cGAS的工作是在同期以兩篇Science論文展現的。他幾乎是哪裏都不去，近30年隻在達拉斯深耕，發現線粒體膜上的重要蛋白MAVS也是以達拉斯小牛隊命名的。
讀他們的論文還有一個感受，他們似乎所有技術都是生物化學的蛋白質純化，導入外源核酸去刺激細胞，然後找蛋白質的變化以及幹擾素的免疫應答，幾乎不用時髦的先進技術。這似乎是沒有見過洋廣的鄉裏人的特點，也歸功於他在Buffalo跟隨己經去世的博士導師Cecile Pickart學到的蛋白質化學。麵對北京和上海的貴族，我也是習慣性地稱自己是鄉裏人。
陳誌堅的發現順序是這樣的，讓我們先談RNA病毒。日本人發現識別RNA病毒的RIG-I, 陳誌堅和同事們在2005年發現MAVS triggering大家都熟悉的抗病毒IFN responses（幹擾素反應）。
隨後陳誌堅實驗室使用MAVS缺陷細胞觀察到它們對DNA病毒的反應正常，這樣預示存在識別DNA病毒的不同sensor。他們隨後設計生化實驗在2013年發現病毒DNA的受體是一種叫cGAS的酶, 這種酶能導致cGAMP的合成，cGAMP與內質網的STING結合後激活幹擾素或其他細胞因子，從而產生抗病毒的效應。他們的這個發現應該是突破了傳統的概念，哪有什麽酶擔任核酸受體的說法？
TLR-9也是能識別DNA的受體，我們做過一篇TLR-9與自身免疫病的論文。但是TLR-9也有局限性，因為是內吞膜受體，也可能存在於細胞膜，而陳誌堅研究的是DNA在胞漿內的識別與隨後的活化。
原則上他們發現的cGAS隻在胞漿內感受外源的病毒DNA, 但是如果自身DNA從細胞核釋放到胞漿也能活化cGAS, 這樣也為自身免疫病的治療提供了靶點。
STING是邁阿密的Glen Barber發現的，直到cGAS的發現才將該領域推向了高峰，因為STING能觸發抗病毒的幹擾素反應。耶魯前教授和海歸大佬傅新元發現的JAK-STAT Pathway也是以誘導幹擾素反應著稱的，但是他當時熱衷往中國清華跑，他說那是他的文化情節使然。但是耽誤了自己的科研，老傅不像陳誌堅隻願意當美國德州佬。
陳誌堅的巨大貢獻涉及RNA病毒和DNA病毒的識別和受體，加上變異的DNA是誘發自身免疫病的廣泛的重要抗原，所以他們的發現也對自身免疫機製也帶來了重大的啟發。
達拉斯的西南擁有諾貝爾得主Michael Brown和Joe Goldstein內推諾貝爾獎的傳統，所以陳誌堅獲得諾貝爾獎隻是時間的問題，Joe Goldstein當年還參與了將陳誌堅從波士頓吸引到西南醫學中心的努力。
今年或未來如果授予該領域諾貝爾獎，應該是這樣的：日本京都的Fujita關於RIG-I的上遊工作，陳誌堅發現中間介導物MAVS和cGAS, 以及美國邁阿密大學的Glen Barber發現STING。耶魯前教授和海歸大佬傅新元：“是的， 如果選擇 intracellular innate receptor discovery。 Fujita 是我在Rockefeller 的同事 來自Taniguchi lab， 很低調 ： 他居然沿用 Rig-I 的名稱 而沒有根據功能 重新取名“。
這樣的授獎組合會比較公平，我相信瑞典人會比美國人更公平，拉斯卡基礎獎僅單獨授予陳誌堅說明他的後台太硬。他們為了圓場稱去年的拉斯卡獎僅是授予cGAS的發現, 問題是cGAMP如果不激活STING何來的生物學效應？
Joe Goldstein推西南的人是有名的，他自己就是拉斯卡獎的主席，對陳誌堅讚譽有嘉的拉斯卡頒獎辭是Michael Brown的傑作。我們這次欣慰地看到相似文化的猶太人力推中國人，陳誌堅不是Joe Goldstein的隸係弟子，北京的王曉東才是。
武漢大學院士舒紅兵在科羅拉多的工作也對RNA病毒的識別貢獻很大，他的工作雖然沒有涉及STING的發現，但是比2008年發現的STING還要早。舒紅兵更出名的是將自己N婚的太太培養成武漢病毒所所長，那是新冠疫情中的一景，但是蘭州大學校友還是很有學術成就的。舒紅兵當年與饒伯伯競爭院士，以後者敗北告終，舒紅兵的貢獻己經接近諾貝爾獎，他與饒伯伯完全不在一個層次上。
陳誌堅為完全不是傳統方式成就學術成功的鄉裏人，他隻在Salk做了一年博後便進入生物公司，當時幾乎是放棄了在大學當教授的學術生涯。他在加州和波士頓公司都工作過，在波士頓與Tom Maniatis合作一篇Cell讓他重新擁有回到學術界的想法。
當時Eric Olson在西南創建新的分子生物學係，陳誌堅是他努力招到的首位教授，當時陳誌堅也有幾個其他的選擇。哈佛教授Tom Maniatis (吳瑛博士後導師）要他去達拉斯，直到Joe Goldstein親自打電話給陳誌堅才鎖定這個deal。
陳誌堅西遷去達拉斯是個絕佳的決定，在那個科學氛圍濃厚的環境裏既有壓力也有收獲。陳誌堅做出成果後很容易受到美國科學界的承認，包括他當選NAS院士和成為HHMI研究員。
陳誌堅的實驗室就在成名更早的Eric Olson院士實驗室的隔壁，Eric今年也與陳誌堅一樣獲得了著名的哥大頒發的Louisa Gross Horwitz獎金。Eric Olson的PhD是在WashU獲得的，從上次來演講看，似乎他實驗室的主管是位華裔女性。
陳誌堅確實是位非傳統的成功科學家，中美求學均非名牌，但是在美國生物醫學超級重鎮做出重大發現。陳誌堅的人生軌跡是：福建農村長大，去福建師大讀本科與碩士，在紐約州立大學的Buffalo分校學到精深生化，Salk短時間博士後，幾個生物公司，最終重返學術重鎮西南醫學中心。
陳誌堅受邀來過WashU作報告，幾乎是不苟言笑的化學家，層層邏輯剝離他的Pathways。他是相對於6英尺美國人中的絕對小個子，清秀麵容裏含著自信，腰杆當然是始終挺得直。
清漪園在2024年10月1日在我博文後的留言：“德國的科學家和大學教授不必像美國的科學家和大學教授那樣，要時不時地寫爭取資金撥款的報告，否則就要麵臨關門，走路或另謀高就的的後果。我常常納悶，德國科學家和大學教授有政府的定時投喂，在不必拚命找生存之路的境況裏仍然能出產一流的學術成果，如果施加美國式的市場競爭機製壓力，德國人會不會遙遙領先？”
我當時的回複：“德國仍然是大教授下麵養其他小教授的體製，他們的很多大組可以做得很好。美國小組在很多情況下，特別是在成熟的領域裏，競爭不過德國的大組或名教授，德國人在這方麵確實是遙遙領先。但是科學的重大突破幾乎都是從小組做出的，開始都沒有名，剛獲拉斯卡獎的西南教授陳誌堅就是這樣出頭的。所以美國的這種以小組的形式更能激勵創造性，因為更靈活可隨ideas自行決定方向。美國人一旦做出名，德國再大的組也難以與陳誌堅級別的科學家抗衡。美國做科學的氛圍強過德國的另一個方麵就是合作的精神，與歐洲人合作不容易，可以driving you miserable，這也可能是大組與小組的文化不同造成的。美國小組做科學的成功經驗已經在中國被成功複製，中國追趕速度很迅猛。美國可以耗費幾百萬美元招Assistant Professor，不成功讓他們走人。這裏根本的原因是美國太富有了，美國人扛得起，從而激勵了源源不斷的創造力。美國liberal arts也是錢堆起來的，德國根本支付不起，所以他們在升初中就分流，申請大學也是專業固定。但是集中力量做科學是德國的傳統，人類首個諾貝爾獎醫學獎來自Robert Koch實驗室，但是不是授予Koch本人，而是授予他實驗室的貝林（Emil von Behring），Koch得諾貝爾獎比貝林晚些。貝林與在德國工作的日本裔科學家北裏共同發明了血清療法和抗體，諾貝爾委員會當年的歧視導致北裏錯過了分享的機會，他回日本後也貢獻卓越。德國係統深深影響了日本，但是美國始終沒有學，可能是美國人擁有很強的西部拓荒者的精神。如果我們看矽穀所創立的新興科技企業，美國肯定是遙遙領先，德國除了做mRNA疫苗BioNtech很少有知名的新興技術公司，BioNtech如果不與輝瑞合作也是一個Nobody的狀態。當然美國的科學體製也有一些自我調整的過程，尤其是隨著科學分工複雜和進展迅猛後，在美國名牌醫學院也設立Investigator track和Research track的教授係統，他們同時占有教授的編製和重要問題的投票權，通常是共同工作的科學同行的關係”。
同濟著名教授：“陳誌堅應該能獲得諾獎[ThumbsUp]，剩下的就是命夠不夠硬了。。[Tongue] 我帶過4個或5個福建籍的同濟本科+碩士（博士）研究生，這個群體是成功率最高的，100%，沒有一個成為廢品或次品。或許他們才是真正的中原漢人。”
我的回複：“ 看過地圖，福建似乎不在楚國範圍[Chuckle]。我的福建裔學生也是如此，令人印象深刻，陳列平也是福建人。[Worship][ThumbsUp][ThumbsUp]”
