雅美之途
教育，人文，社會
最近Cell和其他雜誌的文章發現，人體內存在針對新冠病毒特異性的T淋巴細胞。現將我應朋友要求解釋這些研究進展的內容整理成文，這段時間不禁反問自己，我怎麽弄成一個為芸芸眾生解釋免疫學的科普人士了？
這些研究當然含有激動人心的發現，15/18=83%的新冠病人產生了強有力的輔助T細胞，這對疫苗的發展意義重大，因為疫苗的目的就是刺激B細胞產生抗體和以T細胞為主體的細胞免疫反應。但是我對這些結果不是太驚奇，因為它們能很好地解釋石正麗發現的五例新冠病人血清中含有中和抗體的原創性發現，她們的小樣本能100%產生抗體，而這些抗體的產生是需要T細胞的幫助的。
輔助T細胞也具有其他功能，像活化殺傷性T細胞、產生細胞因子和成為炎症效應細胞。另外，一群具有調節功能的T細胞（Tregs）也屬於輔助T細胞的範疇，Tregs是免疫係統的重要抑製因素。作為免疫學近期最重要的發現之一，Tregs是日本學者通過切除胸腺而鑒定出來的。他們的文章發表在Journal of Immunology, 這就是我們累見不鮮的現象，很多改天換地的發現是發表在實在的專業雜誌而不是商業運作的大牌雜誌上。他們的發現創造出科學發現的範氏跳躍後，其他跟進的研究者才得益發些大牌雜誌把領域做到成熟，但是科學史學家的責任就是去理清那些最為原始的開天辟地的發現。
那篇Cell文章還發現新冠病毒也能有效地刺激機體產生殺傷性T細胞，誘導率多達70%。這是直接參與殺傷感染新冠病毒的細胞，他們通過釋放自己細胞濾泡裏的酶去加入戰鬥，感染的細胞破裂後則被職業吞噬細胞清除。新冠誘導T細胞和抗體產生的強度驚人，這多少解釋了為什麽新冠的傳播指數那麽高，但是死亡率隻是一個大流感。話又要說回來，正是因為新冠誘導的免疫反應如此強烈，這給機體調節或抑製免疫係統的功能帶來了巨大的挑戰。這是為什麽病毒減輕或消退後，免疫係統開始做壞事去攻擊自身組織，機體出現Kawasaki、血栓或心髒等器官的受損。
我這段時間通過自己的研究，在confocal顯微鏡下看新冠感染的肺組織。幾乎全肺都是侵潤的炎症細胞和滲出的液體，填滿了肺泡間的空腔，無法進行氣氧交換，我當時就感歎這不要人的命還會做什麽？曾經有人問我是希望得癌症死還是新冠感染死？我說癌症，因為新冠病人有些是窒息死的，死的過程非常痛苦。
至於文章發現在未感染的人群也含有相當數量的新冠刺突蛋白特異性T輔助細胞，高達34%。那可能是因為其他冠狀病毒的同源蛋白所致，也可能是免疫識別出了問題，MHC Class II膜蛋白通過與外源蛋白的小片段結合後呈遞給T細胞的時候出現了非特異性，人們在測定新冠抗體時也發現了這種非特異性。這或許可以解釋世界版土上卡介笛計劃免疫的高接種率與低新冠感染所呈現的相關性。
免疫學裏有個十分獨特的現象，那就是隻有你自己的T細胞才能攻擊存在於你身體中被新冠病毒感染了的細胞。你的T細胞不能當自願者去攻擊張三或李四被病毒感染的細胞，這裏完全是自掃門前雪。將細胞免疫攻擊限製在自己體內，這也是細胞免疫治療的困難之處，需要個體化的治療，也就是要努力去尋找與腫瘤抗原結合的自身MHC蛋白質。我們可以稱之為免疫應答的自私機理，還具有生物學的基礎。
這個免疫係統先識別自身後再識別外源物的現象叫MHC限製性，為特異性免疫識別的生物學基礎，有點“知己知彼 百戰不殆”的哲學內涵。該項研究獲得過諾貝爾醫學獎，為瑞士外科醫生和澳大利亞獸醫師在澳大利亞發現的。他們應用的是一種腦炎病毒，當時他們甚至沒有固定的教授職位，在澳大利亞的堪培拉相遇。華大教授Emil Unanue因發現隻有被切割成小片段的多肽才能與MHC結合，與上麵的諾貝爾獎擦身而過，他們同獲拉斯卡獎。
現在要對不起非專業人士了，因為我要說些專業知識。T細胞對細胞擁有反應的物質是病毒多肽與MHC結合的複合物，這些複合物是通過抗原提呈細胞傳遞給T細胞的。輔助性T細胞識別MHC II和病毒抗原結合的複合物，殺傷性T細胞則識別MHC I和病毒抗原的複合物。MHC擁有廣泛的細胞表達譜帶，特別是MHC I幾乎在所有具有細胞核的細胞，而MHC II則多存在於巨噬細胞等抗原呈遞細胞上。MHC和抗原複合物還可以轉移到傳統的抗原呈遞細胞上，以刺激T細胞，這在免疫學上被稱為交叉抗原呈遞（cross-presentation)。
對於疫苗的研製，整個世界相當的desperate或不顧一切。但是美國Moderna公司的疫苗進展確實是個好消息，與Sorrento的那個水貨抗體不可同日而語。傳出消息Sorrento的複旦出身的CEO甚至可能麵對訴訟的麻煩，因為他誇大進展以抬高股價。疫苗是真正的game changer，但是人類麵對很多病毒感染做不出疫苗，至今無艾滋和丙肝疫苗。再給疫苗潑點冷水，我們仍然不知道新冠刺激的免疫保護力能持續多久。Moderna是最早做新冠疫苗的，當時在西雅圖免疫自願者時就讓我們充滿期待。現在mRNA疫苗之先進與神速令人難以置信，沒有注射病毒蛋白，mRNA在體內合成抗原，所以安全性有保障，可以跳過動物實驗直接上臨床。什麽東西就怕有比較，也慶幸美國這次被拖下水，為全世界人民帶來希望。
網友這樣問我：“有人說Moderna 這種mRNA 疫苗不適合大量生產，是真的嗎？“。
我理解的是恰恰相反，一旦證明有效，更容易標準化批量生產。這裏關鍵是找到刺激機體產生中和抗體的中和抗原，這個中和抗原己經被石正麗研究組找到了，為冠狀病毒膜上的皇冠Spike刺突蛋白。然後是設計程序編碼刺突蛋白的mRNA, 這個過程已經工業程序化了，容易標準化大量生產。這裏mRNA沒有太多的免疫源性，但是它們一旦在機體裏能合成病毒蛋白，機體就將這些病毒蛋白作為外源物攻擊。mRNA疫苗的好處是相對安全，並且還能夠刺激innate immunity arm, 不僅僅刺激adaptive immunity產生抗體和T細胞。mRNA容易降解, 所以副作用小，但是這也導致它在傳遞過程中不穩定。該疫苗刺激的抗體產生水準甚至超過了恢複期病人的血漿，當然人體總有一個平衡，太多抗體也會做壞事的。
順便講一點巴斯德關於疫苗為什麽有效的科學假設：巴斯德認為病原微生物在機體的存活隻需要很少的代謝營養物，減毒株的疫苗進入機體消耗了這些營養物，後續感染的微生物就不能成活了。這是當時最為先進的免疫學理論，現在看來似乎完全錯誤。如今崛起的代謝免疫學，或許能認巴斯德為老祖宗了。
朋友問及德國的疫苗製備是不是特別厲害？德國和法國是免疫學的故鄉或發源地，近代單克隆抗體也是德國人在英國劍橋發明的。英國人Edward Jenner最早用天花接種實踐疫苗，更為古老的免疫概念應該來自我們古老的中國，隻是都沒有形成理論。柏林擁有當代世界上最著名的B細胞免疫學家，疫苗研究當然也是很強，但是新生的疫苗製備小公司，仍然是美國厲害，特別是波士頓一帶和美國西海岸。
我們對像陳薇教授這種自吹裏程碑式貢獻的人要格外警惕，我們需要記住她做的事和她吹的牛。弄了半天還是含有其他病毒載體的疫苗, 混雜的蛋白與核酸，居然不做動物特別是靈長類實驗就往人身上打。還是我的美國免疫學朋友說得一針見血：“跳過靈長類直接上臨床試驗沒有問題的。可是用腺病毒始終逃不過抗Ad抗體這一關。還有就是國內鋪天蓋地"研製成功"的宣傳，就好比前幾天百分百有效的狂歡，都跟打了雞血似的”
世界上的很多事情，隻能擁有比較才能讓人有思辯的基礎。我們知道新冠擁有驚人的傳播指數，R0達5.7。三月初紐約爆發新冠後即成指數增長，這是不以人的意誌為轉移的，全世界都是麵對的相同病毒，不分種族宗教和南北半球。天朝京城爆發後隻有百人感染，你這不是考驗我們的智商嗎？我們同時也知道新冠病毒擁有超強的免疫原性，也就是刺激機體產生抗體和免疫性T細胞的能力。我們看到的很多實驗疫苗，無論從北京所和我以前學習的武漢所的滅活疫苗，陳薇教授的腺病毒載體疫苗還是美國更先進的信使RNA疫苗，都能產生很高的抗新冠抗體。現在的問題是各類疫苗的安全性，因為我們前幾天與世界上屈指可數的病毒免疫學家華大教授Mike Diamond電話會議時，他說出了我們都認同的觀點：新冠令人頭痛的地方是它誘導自身免疫攻擊的能力，他以前做West Nile和登革病毒，很少見到這種情況。
現在伊朗都測得出20%的人擁有新冠抗體，揭示他們擁有上千萬的人感染過新冠病毒，充分證明新冠在死亡率上低於1%。托尼的判斷正確，僅從死亡率上看，新冠就是一個大號的流感。美國也是，大部分無家可歸者都是新冠陽性，所以我們在聖市森林公園走都要離他們遠點。武漢卻測不出高比例的抗體，令人百思不得其解，可能是武漢人大部分擁有免疫缺陷症？
Emil Unanue
北京的朋友別害怕，二百多例不算什麽，看看我們萬例的密蘇裏，外麵餐廳像巴黎，不戴口罩[偷笑][偷笑][呲牙]
