隨遇而安
人生境遇不可選擇，心態可以選擇
一。 科學進展的多線程， 複雜性與引用的規矩。
細心的讀者可能會注意到，就算是本文，有的更詳細的模型在前，更粗略的模型在後。 這是科學進展的正常狀態。 科學進展不象課本裏那樣是一條直線往前走， 象計劃好一樣一個裏程碑又另一個裏程碑的。 各個實驗室，各個學派， 各個的研究題目的研究多線程錯綜複雜地交織在一起。 這一點也體現在經典模型的引用上了。
1966 年公認的經典是有道理的。但是他不是“第一個”提出的。 在Jardetzky 之前就有了諸多機理的雛形，他自己似乎也沒引用所有的文獻。 用綜述的話說：The model is based on early description of membrane transport function [1, 4 , 5] and was first formulated in a strict sense by Jardetzky. 並且該綜述也沒有包括所有的有關該模型的文獻。 比如老閻老板喜歡引用的那篇。
我不清楚老閻的老板是不是不知道這個經典，所以一直沒引1966。 然而他在綜述裏引的是另一個人Widdas （1952）. 後來又承認， 這個模型不夠好，並引用了四篇七八十年代的文章支持the concept of a single-binding site , alternating-access model. 注意這些文章都比大閻的早 （另有一篇97年的綜述）， 如果這是大閻與他老板的背景知識的話， 大閻說自己發明“一個接一個”的機理也是完全不正確的。
關於引用的規矩：引用的一個功能是給他人credit. 承認他人重要的貢獻。 但這是secondary. 引用的首要功能是要求科學家說話要有根據。 一篇科研論文論據大多數來自文獻， 一點點地進展來自自己的實驗與推理。 同時也證明自己不是抄襲別人的。 隻要證據充足即可，不需也無法引用所有看到的有關文獻，更別提在綜述裏間接提的。 自然雜誌要求引用不超過50篇的這個硬性規定就說明了這一點。 引用不但要有關， 支持推理與結論，並且隻能引最相關的。
二。 誰發明的葡萄糖蛋白轉運機理？
誰發明機理的這個問題很難回答，因為範圍太大。 準確的說， 是一代一代科學家前仆後繼發明的，其中包括閻，也包括顏。 閻雖然有貢獻，但在汗牛充棟的研究裏沒有突出地位。 所以Pao綜述裏詳細討論機理時沒提閻，而是提的另一篇文章。 那篇被討論了機理的文章排不上號，沒有被綜述討論機理的大閻的文章更排不上號。
並且模型這一詞有可能理解上有歧義， 比如與經典模型一致的喇叭口是個模型，大閻驗證十二個跨膜區中的一個有三段也可以說是個topological model. Pao綜述裏指的應該是後者而不是前者。
如果用“同源性“的概念主觀估計一下機理的通性與特異性的話。 葡萄糖轉運機理 70%是基於Alternating Access, 15% transporter in general, 10% secondary transporter 4%糖， 1%葡萄糖。 從機理的角度看， 在我看到的文章裏，隻看到了顏研究的第一家族的特性性， 與閻研究的第四家族的區別。 除了與葡萄糖生化研究的特異性外，沒有看到葡萄糖轉運相對其他糖轉運的特殊性。
事實上， 顏的GLUT1是uniporter, 而大閻的UhpT是antiporter 。 目前在討論機理時有看過對uniporter 和antiporter機理的區別，沒見到葡萄糖與其它糖轉運在機理上的區別。 就是說目前的研究還沒發展到具體研究葡萄糖的特殊轉運機理的時候。 大閻在1993發展出葡萄糖轉運機理這句話不成立。 否則大閻應該可以說出他的文章哪些地方隻適合葡萄糖而不適合其他糖，或者第四家族，或者MFS的地方。
如果說將來有人繼續研究小顏的第一家族，到應該引用小顏。因為小顏揭示了第一家族的特殊性。
三。 為什麽顏寧的研究重要，顏寧為什麽紅了。
顏寧不是第一個結晶膜蛋白的， 也許也不是第一個結晶人體膜蛋白的。為什麽紅了？ 除了所謂的宣傳和顏寧本身（相對科學家）外向的性格， 更重要的是對病理及製藥的應用有很大的貢獻。
從醫學角度看， 人們急迫要解決糖轉運機理以解決諸多如糖尿病， 癌症等醫學問題。 顏寧的研究與醫學直接相關。 事實上顏寧在2019已經開發出了利用結構治病的方法。
具體糖蛋白突變造成的病症見凡人的文章。 論葡萄糖運載體。
問一個技術問題: Dang 2000 Structure of a fucose transporter in an outward-open conformation.
在研究質子化對轉運的影響時特別研究了: Asp46 和 Glu135.
Asp46 Asn的突變在活細胞實驗裏是令蛋白完全失活, 而在liposome的Counter flow實驗裏反而增加轉運能力. 這是為什麽?
文章因此推斷: Asp46是被質子化的殘基, 而Glu135可能參與底物識別. 這是為什麽?
Nekono 好! 又是星期五了
完全同意。
對這句話的理解： 不是說整個模型隻有三個構象， 而是說小顏有眾多構象裏的三個構象的晶體結構（鐵證）--顏2015圖6畫了6個構象的示意圖。
重申，具體模型有多少個構象雖然是個要解決的問題， 但本質上對機理的理解沒有特別大的差別。 有了1966經典， 四個構象的圖是很容易想到的。 最後確定有多少構象（中間步驟）要看有多少構想是可以穩定存在，最後用能量的峰穀決定。
=======================================================================
這時小顏有2個很接近的GLUT及3個構象。用Nature2015 裏的話講就是“structural resolution of the two closely related GLUTs in THREE distinct confirmations reveals the molecular basis for the alternating access cycle”。
暫時沒有時間精力詳細介紹。 關於rocker switch 與 gating請看Forrester 等2011的綜述：
The structural basis of secondary active transport mechanisms
裏麵寫：
This so-called “rocker-switch” mechanism postulates that the
symmetry-related N- and C-terminal halves of the transporter rock
back and forth against each other along the two-fold axis that runs
along the domain interface (Fig. 3A). Thus, from the observed Ci
conformation in which the periplasmic sides of the two domains
close the pathway, pivoting (or rocking) of the domains around the
approximate substrate binding site would result in the Ce conformation
in which the domains become close together at the cytoplasmic
side instead [54]. The global conformational changes in this rockerswitch
mechanism may be caused by the formation and breaking of
inter- and intra-domain salt bridges [72]. For example, it has been
proposed for LacY that salt bridge interactions that characterize the
Ci state might weaken due to high-affinity substrate binding (e.g.,
between Arg144 and Glu126, Fig. 3C) [69]. Such a role for the substrate,
as well as explaining how the energy of binding may be translated
into the conformational change, is also consistent with the 'induced
transition fit' mechanism. In addition, the swiveling motion of each
domain relative to the other would result in different configurations
of the binding site residues in Ce and Ci.
她是沒提rocker switch. 但是看問題看本質： 圖5一張一合就是rocker switch. 用對結果的敘述：N端固定，C端開合。。。.
Gate：看結果裏的Extracellular Gate.
Rocker Switch + Gate前人也是有提過的(LeuT)。 但是沒有人提出過用門閂Hinge來實現Rocker Switch的功能的。
小顏首次開談機理是在Nature2015. 文章題目“Molecular Basis of ligand recognition and transport by glucose transporters”. Molecular Basis乃機理也。
這時小顏有2個很接近的GLUT及3個構象。用Nature2015 裏的話講就是“structural resolution of the two closely related GLUTs in THREE distinct confirmations reveals the molecular basis for the alternating access cycle”。
回複 'Nekono_88' 的評論 :
看，你又斷章取義吧？我引用Muckler的那段話，你不敢貼吧？
他宣稱自己第一個闡述葡萄糖蛋白機理這種 行為 是欺世盜名
“我沒有看不順來老閻，從沒有攻擊他的個人。 在這裏隻討論科學事實， 不知道什麽叫挑釁。”
但是我看到兩次你被我駁倒，認錯。我不冤枉你吧？
大閻的兩篇文章應該沒有問題，
他在博客裏宣稱發現葡萄糖轉運蛋白機理的隻有他和顏， 是把別人的工作據為己有。 Cell與 Pnas不會仲裁他博客的內容。
我提出我的觀點，我的觀點都有證據支持． 而你自己， 一些基本知識不懂，每次被我駁倒了就換個話題，車軲轆地來回問．
我讀了大閻１９９５年的文章， 這篇的結論包含了１９９３年的結果． 閻對自己在１９９３年的論文裏的所謂模型說的很清楚． 我相信他博客裏對模型的描述能代表他１９９３年時對模型的理解．
而且我還讀了他老板的後續文章．還有其他文章裏對閻的貢獻的引用與評價． 對此有比較全麵的認識．
對，大閻沒有自己的［機理］模型． Pao明明說的他的是拓撲模型． 拓撲本身的含義與形狀有關， 與動態無關． 請不要在這個詞義上spin.
大閻提出的證據支持經典模型， 但經典模型不是他的． 他要把這個據為己有，就是抹殺別人的功勞．
剛看到你搬來的閻的博客內容；
１． 就單從他的敘述來看，他也是在證明別人的模型而不是自己提出一個模型．
２． 他說晶體是死的， 做不出動態模型也是完全錯誤的． 現在大家做的就是用不同構象的晶體推機理， 把整個蛋白哪個肽鏈怎麽動的都推出來． 他自己做的也就是二級結構裏哪個部分接觸的是什麽．說白了真的是拓撲（性狀上）模型． 對動態隻是猜測． 而且是以別人的模型為底板． 你先讓他把這個晶體不能推動態模型這個錯的不能再錯的錯誤改掉再來說話．
你沒法用自己的語言總結大閻的貢獻，就又搬出大閻的博客． 泛泛而談． 大閻的博客是大閻的一麵之詞， 到現在還有錯誤， 比如對１９６６經典模型的否認．
我說了我能說出大閻的貢獻 （你沒看見這句話吧）： 他的貢獻就是證明了TM7（轉運蛋白的其中一小段）裏， 哪些殘基隻暴露於細胞外的一部份， 哪些隻暴露於細胞內． 哪些兩麵都有． 這個結果支持Alternating Access Model, 但沒有證實這個模型． 在他以前與以後的科學家都用各種不同的方法為該模型提供了不同的證據，大閻抹殺了這些科學家的功勞．
大閻的結果的局限：隻做了十二個ＴＭ中的一個．
大閻沒有的（而小顏有的）
１． 轉運蛋白哪些殘基抓住葡萄糖． （這是很重要的） 還有那個殘基在葡萄糖被綁架後把葡萄糖保護起來． 防止它逃跑．
２． 大閻隻有對一個ＴＭ的二級結構的猜測， 沒有三級結構，也沒有四級結構．（請你先把蛋白質的四級結構這種基本知識學習了再來討論）
３． 大閻隻是證明了一個TM某些部分暴露於什麽， 沒有證明，也沒有闡釋動態過程是什麽樣的． 而小顏通過轉運蛋白不同構象的晶體的對比， 很詳細地闡述整個蛋白(不單隻TM7）在轉運過程中的結構變化． 就光這一點， 大閻差的不是一個數量級的．
回複 'SwiperTheFox' 的評論 :
你這樣的顏粉，我都覺得顏寧應該為你臉紅才對。你拿1966年的經典說事，那是生理學的經典，不是分子生物學的經典。在分子生物學角度，根本都還談不上假說呢。基因克隆是從1973年才開始的，而且隻有幾個實驗室開始搞。膜蛋白基因克隆出來基本上是八十年代的事了。葡萄糖載體的基因克隆出來是在大約八十年代中期開始如雨後春筍。
當膜蛋白基因克隆出來後，讓科學家們吃驚不小。12根穿膜螺旋柱子，可以構成一個筒子，中間有一根很長的帶電荷的鏈，加上兩頭的鏈，可以構成一個在筒子裏來回拉著糖分子進出，看上去就是那樣子。根據結構來看，葡萄糖載體和CFTR都是同一類才對，如果葡萄糖載體是喇叭口對外對內變形，那CFTR也是。到了1992年，有科學家把CFTR的蛋白質純化了，並在細胞膜上研究其動態機理，結果發現它不是個喇叭口朝外朝內變形，而是不變形的通道。發表在《細胞》上，令所有的膜蛋白領域的人吃驚。那葡萄糖載體是否也是個筒子通道？無人證明或證偽，因為找不到辦法研究活體葡萄糖載體分子是怎麽動的。靠衍射結晶了的蛋白是不動的，無法證明動態機理模型（或叫工作模型、拓撲模型）。
如果顏寧講實話，那她就說參考了我們的論文，得出同樣的工作模型。否則，要麽給出參考了另外誰的生化資料，要麽就跟LacY一樣，隻給出葡萄糖結合部位，把工作模型說成是假說，把朝裏朝外的變形說成是假說。就沒問題了。你自己找到的LacY論文，其實就應該是顏寧論文的模板。否則就給出活體蛋白的研究證明試驗。總之，不能靠瞞天過海（不給出“加上他人的生化資料”）就蒙混過關。
你現在明白過來了嗎？你給出的鏈接恰好證明顏寧的論文沒給出動態工作機理的資料來源，靠結晶了的蛋白無法證明真的發生朝裏朝外轉換。LacY的論文就非常誠實可靠。人家說朝裏朝外轉換是假設會發生的事；載體的工作模型是假說階段。第13頁的總結和圖9的介紹就是這麽說的。你現在如果還假裝不明白，不拿LacY而是拿連分子是啥樣都不知道的1966年的假說就是自欺欺人了。
如果你讀過我的兩篇論文，就知道我們把我們的動態模型稱為“乒乓模型”因為隻有“乒乓模型”才真正表明一次就一個分子進入。這以後我會詳細介紹。我們的乒乓模型的說法也被同行接受，沒一篇論文批評過我們的論文。
如何證明LacY一樣的載體工作模型不再是假說？其實最簡單的辦法是等莊小威那套設備發展到能給分子的動態掃描錄像，到那時，X光衍射就走入曆史了。在這之前，隻有用Yan/Maloney 發明出來的探針+半胱氨酸掃描+放射性 這套方法進行動態模型的證明研究。但這太艱難也太費時間。在過去的一百多年裏，還沒有人發明出另外一種辦法比我們的更省事。我估計是莊小威那套儀器的進化能超過科學家們冥思苦想出來另外一種簡易些的辦法。
喇叭口跟AAM就是同一個模型． 四象與AAM沒有本質區別． 顏寧對機理的貢獻 不 在四象上． 顏寧的貢獻在．
１． 葡萄糖轉運蛋白既有rocker switch 也有 extracellular gate.
２． 裏麵的門閂ICH.
這兩個關鍵的地方， 閻潤濤都沒有． 還有很多其他細節比如蛋白的哪幾隻手抓住葡萄糖的這個關鍵問題閻潤濤也沒有．
顏寧還具體討論了uniporter與symporter機理的差別． 這也是在閻潤濤的蛋白與文章裏不可能有的 （閻做的是antiporter).
你說與物理數學的差別，的確是有的．我也可以看出很多學物理的為什麽在這件事上有不同理解．
生物係統龐大複雜， 都是從粗糙到精確．象撥洋蔥一樣一層一層地撥， 所以會有一個又一個的模型．
這裏Jardetzky1966可稱為Alternative Access Model (AAM).
小顏2014 提出個working Model. 其中的四構象轉換圖本身又可被稱為四構象轉換模型(Model).
老閻當年的喇叭口朝外喇叭口朝內又可被稱為喇叭口轉換模型 ....
你能具體說大閻的功勞在哪裏嗎？ 我能
Mueckler 1999兩篇論文得出結果是與閻一樣的，也承認了閻的功勞，再往後，閻的論文影響就減少了，Mueckler２００４年以後的論文也不引他了．
說閻潤濤不是第一個發現葡萄糖轉運蛋白機理的，並不是抹殺閻的功勞，而是承認閻以前眾多科學家特別是Jardetzky的功勞． 是閻潤濤抹殺了這些人的功勞．
你把我第一句截了（這是斷章取義） ．
你引得我這句話有說顏寧第一提出了葡萄糖轉運蛋白模型了嗎？ 我有說顏寧一個人提出來的嗎？ 我說顏寧踩在眾多人的肩膀上， 有抹殺別人的功勞嗎？
2. 那經過幾十年眾多科學家的努力, 顏寧踩在這些肩膀上, 設計出了具體, 發動機如何燃燒運作, 如何帶動軸承, 如何帶動汽車運轉的具體模型.
＂葡萄糖轉運機理是小顏提出來的＂這句話 是你說的，我記得閻潤濤說過． 但我沒說過，沒聽過小顏說過，沒見到宣傳材料說過．
別人隻說過 小顏第一個結晶了人體葡萄糖轉運蛋白．
不知道你想說什麽：
這段話翻譯過來：閻潤濤pointed out, 這個general model （Alternating Access)是幾十年前提出的． 我們的（包括閻的）實驗給這個模型提供了直接的生化證據．
注意： 這個模型是幾十年前提出的，不可能是指是閻潤濤提出的．
As pointed out by Yan and Maloney (17), this general model for membrane transport was proposed decades ago based purely on kinetic analyses, and it is only now that molecular biological approaches are providing more direct experimental support for this fundamental hypothesis.
以上1999文章Transmembrane Segment 5 of the Glut1 Glucose Transporter Is an Amphipathic Helix That Forms Part of the Sugar Permeation Pathway*
Mike Mueckler and Carol Makepeace 討論的最後一段，供參考。
我，在 當 時 看了閻１９９５年一篇論文，和他老師２０１１年的一篇論文， 加起來兩篇
Transmembrane Segment 11 of UhpT, the Sugar Phosphate Carrier
of Escherichia coli, Is an a-Helix That Carries Determinants of
Substrate Selectivity
? 你所有的信息都是從閻的博客得到的，兼聽則明，你先讀懂了顏三篇論文再來發表意見。我是看了閻的所有博客和閻和他老師的兩篇論文的。 -SwiperTheFox- ♂ (0 bytes) (10 reads) 05/23/2019 postreply 07:11:48
5月裏就說“看了閻的所有博客和閻和他老師的兩篇論文的”，7月裏又說，隻看了摘要，你有誠信嗎？網友達姆TU表揚你“戲精”，看來還是合適。不過話說來，你也有自知之明，也自稱過“街鼠”。不好意思，打擾了，祝夏安。
這個問題也早已回答過來了, 隻重複這一遍：就算不講科學細節： Cell 先發表，pnas,後發表，cell不可能包含 pnas的內容與所做的突變。
進一步討論的話， 你先能把實驗原理闡述出來再談，否則我是對牛彈琴。
其他的問題都已經回答過了, 不再重複. 關於以下這個Meuckler１９９９一文關於葡萄糖轉運機理的評論. 是針對分割線下麵的閻氏語錄.
這麽多科學家前仆後繼, 為證實與發展1966年經典一步一個腳印的貢獻,到了閻潤濤嘴裏,(在顏寧以前）就都成了他一個人的成就. 難道不是把別人的成果＂據為己有＂嗎?
另外， 沒有被世人公認是葡萄糖轉運機理的開創人,並不是自己的文章"沒有科學水準" .
Mueckler 2009 這篇文章對葡萄糖轉運蛋白Alternating Access Model背景的介紹:
An alternating access model for glucose transport is supported by a large body of kinetic and biophysical data collected over the course of several decades (discussed in ref (10), (58), and (59). 這三篇論文分別是1989,1988 和1983. 注意這裏的用詞是discussed, 而不是說就這三篇論文做了有關的實驗.
閻潤濤把這麽多科學家幾十年來辛苦工作"據為己有", 說自己第一個闡述了葡萄糖轉運蛋白機理. 欺世盜名, "偷竊"別人成果的不是顏寧, 而是閻潤濤.
==========================================================================
閻氏語錄:
在這個地球上，不論載體有多少家族，揭開葡萄糖載體機理模型的隻有兩家，而且研究的都是在同一家族，得出的結論也是同樣的。就好比哺乳動物的血液循環係統，隻有一個機理模型，因為都是由一個心髒和血管構成。同理，所有的葡萄糖載體隻有一個機理模型，如果哪天某人發現了另一機理模型，那他就是在我們的研究基礎上的再次突破。
在大閻7月8日帖子“顏寧博士無法反駁的第五個事實”下麵，你有反複發言，我相信你是看了帖子再發言的。帖子中大閻清清楚楚寫著“在葡萄糖載體領域，Yan/Maloney 模型早被廣泛接受。比如，Dr. Milton Saier, Jr. 在他長達34頁的綜述裏給出Yan/Maloney的發現是該家族（顏寧團隊與Yan/Maloney 研究的載體家族）“最詳盡的動態模型”，英文原話： “The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91). 其中第90，91就是我們分別發表的《細胞》與《美國科學院院報》論文”。但是你選擇是無視，或裝看不見，在7月15日的帖子“轉運蛋白模型一日遊 （五）總結”的最初版本中，我和你討論，你說“目前看過的文獻來看， Yan_Maloney模型隻出現在閻的博客裏，沒有出現在科學雜誌裏，就是說在科學界不存在”。我隻好問你“‘The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91).’ 這是被引用了1281次的綜述“Major facilitator superfamily（1998）”文章裏的原話。其中文獻90， 91分別是大閻1993和1995的文章。隊友閣下，在這裏"models"是啥意思？”。我再說“這就是你‘看了這麽多文獻，沒有一篇文獻用模型一詞來提閻的兩篇論文’。反證”，到這時你才無奈地承認有大閻的模型。
接下來，我看到的是，你一再貶低大閻，“閻潤濤把這麽多科學家幾十年來辛苦工作"據為己有", 說自己第一個闡述了葡萄糖轉運蛋白機理. 欺世盜名, "偷竊"別人成果的不是顏寧, 而是閻潤濤”。
看了你帖子和討論，給人的感覺就是1993當年Cell和1995PNAS雜誌怎麽會接受大閻這麽沒有科學水準的文章。
下麵是我的問題1，你是否在5月中旬就已經讀過大閻的兩篇論文？如果沒有，為啥你說讀過？
問題2，你讀沒讀大閻7月8日帖子，看沒看到大閻帖子寫的“最詳盡的動態模型”，英文原話： “The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91). 其中第90，91就是我們分別發表的《細胞》與《美國科學院院報》論文”？如果看到了，你還在7月16日說“目前看過的文獻來看， Yan_Maloney模型隻出現在閻的博客裏，沒有出現在科學雜誌裏，就是說在科學界不存在”。又是為啥？看你前前後後，忙上忙下，盡幹些自打耳光的事，到底啥目的？給我的感覺就是：熱捧當紅花旦，痛貶退役老生。期待你更精彩的表演。
用生命科學的標準, 顏2014討論了機理, 並且對機理做出了重大貢獻.
1. 如果說1966經典, 設計出了一個方向盤,四個輪子的粗略汽車模型.
2. 那經過幾十年眾多科學家的努力, 顏寧踩在這些肩膀上, 設計出了具體, 發動機如何燃燒運作, 如何帶動軸承, 如何帶動汽車運轉的具體模型.
另一方麵這並不簡單等同於小顏Nature2014必須要引。Nature2014其實沒講機理(Mechanism). 個人認為討論部分的 working model 遠不是首先發現了/闡明了/證明了糖轉運機理。
提個有趣的問題給大家。如果讓你寫Nature2014 討論部分，你怎麽寫去引到老閻？ 請來一段英文 (：-) ...
Paul W. Hruz? and Mike M. Mueckler§ 討論的倒數第二段。
Mike Mueckler? and Carol Makepeace 討論第二段。
以上1999文章Transmembrane Segment 5 of the Glut1 Glucose Transporter Is an Amphipathic Helix That Forms Part of the Sugar Permeation Pathway*
Mike Mueckler? and Carol Makepeace討論的最後一段，供參考。
1999年有兩篇在討論裏引了, 大致說: 我們的結果跟閻做的一致. 正如閻所說的, 基本模型幾十年前就有了. 我們這些實驗為基本模型提供了動力學以外的生化實驗證據.
而2002, 2004, 2005 和2009年共四篇沒有引:
請注意這些文章都是同一通信作者. 看樣子, 隨著時間的推移. 閻的貢獻的重要性逐漸的降低, 也符合科學發展的規律.
為完整起見重述 : 而這12篇文章的最後一篇2009被 Iancu 引, 而顏寧沒有引2009 而是引了Iancu那篇.
For the seek of completeness,那12篇文章每篇引沒引老閻，如引了又是關於那點？ 我想老閻文章的曆史地位應該反映在這一批文章中。
An alternating access model for glucose transport is supported by a large body of kinetic and biophysical data collected over the course of several decades (discussed in ref (10), (58), and (59). 這三篇論文分別是1989,1988 和1983. 注意這裏的用詞是discussed, 而不是說就這三篇論文做了有關的實驗.
閻潤濤把這麽多科學家幾十年來辛苦工作"據為己有", 說自己第一個闡述了葡萄糖轉運蛋白機理. 欺世盜名, "偷竊"別人成果的不是顏寧, 而是閻潤濤.
1. 顏2014 "通過" 引文30 (Iancu 2013) 間接引了Mueckler 2009的一篇論文;
Mueckler 2009: Model of the Exofacial Substrate-Binding Site and Helical FOlding of the Human Glut1 Glucose Transporter Based on Scanning Mutagenesis.
2. 以上為什麽重要? 從1999到2009, 一共有12篇論文在GLUT1上做了與閻潤濤1995那篇一樣的工作 (大部分是Mueckler實驗室的), 裏麵的螺旋門也是與閻的那個很相似. 而這個方法(Cysteine Scanning) 最少可以追述到1992年的一篇Science 的文章. 而至於螺旋門--人們老早就知道那是個螺旋, 也不是閻潤濤的發明.
葡萄糖轉運蛋白一共12個TM (跨膜區)
閻1995做了UphT的一個跨膜區.
而其他實驗室做了GLUT1 12 個跨膜區.
要說引, 顏寧也應該引這12篇跟自己更接近的文章, 輪不到閻潤濤的份兒. 再次證明閻潤濤的"除了閻顏" 沒有其他實驗室做出葡萄糖轉運機理的錯誤.
第一次聽到這一明確的說法。 All makes sense now.
感覺 1+1=2 論證的差不多了
這二道門都在“外麵”(extracelluar)？還是也要開個內門(inner gate，cytoplamic side)什麽的？
Maloney 寫的是"Summarized by..."所以Rocker Switch不一定是王提出的。其實經典以後，下一步的研究就是如何實現Alternating Access, 是很重要的研究， Rocker Switch 很重要。 事實上， 顏寧的模型是Rocker Switch + gating . 下麵這句話doesn't do the model justice~~~~~
====================================================================
Rockers-switch 也隻是對構象變換/底物轉運的一定程度的認識。
"On the one hand, structural insights pro-vided by the study of MFS family members are nicely summarized by the rocker-switch mech-anism (35 Wang Science2003'), a term meant to suggest that sub-strate might be ?xed in space at its binding site. On the other hand, alternating access is provided as protein conformational changes al-ternately generate pathways of access to ei-ther surface (51 Maloney 1994' ). As well, one might imagine a gated pore (60), in which substrate moves as through an ion channel, but with gates that al-ternately open and close at either end. "
Rocker Switch vs Gating 值得好好講一講:)
還是有點吃驚, 因為我看了Maloney好幾篇文章, 都沒引Jardetzky. 象是兩個學派互相不引的感覺.
I see . Thanks.
Historically, transporters located in the cytoplasmic mem-brane have been viewed as undergoing conformational changes in which a central binding site is exposed alter-nately to either the inside of the cell or to the outside but is never exposed simultaneously to both sides [11–13].”
11 Jardetzky, O. (1966) Simple allosteric model for membrane pumps. Nature 211, 969–970
12 Mitchell, P. (1957) A general theory of membrane transport from studies of bacteria. Nature 180, 134–136
13 Yan, R.T. and Maloney, P.C. (1993) Identi?cation of a residue in the translocation pathway of a membrane carrier. Cell 75, 37–44
第二篇裏的通信作者Maloney是老閻的老板，這篇文章引老閻沒？ 引的時候說什麽？，
Solcan, N, et al 2012 “Alternating access mechanism in the POT family of ologopepetide transporters” EMBO Journal 2012, 31, 3411-3421 很漂亮的圖5用了個3象 model。
Davidson & Maloney “ABC transporters: how small machines do a big job” Trends in Microbiology 2007, 15:448-455。圖 四用了個3象model.
如果看的人不是很多的話，我就先這麽留著。
=========================================================================
Stegy223 2019-07-16 20:03:57
回複 悄悄話 有沒有可能把前三文合並為一文？ 因為每篇不長內容又緊密相關，分為三處不利於討論互動。
我要是寫顏2014機理， 有興趣看嗎？
謝謝認真閱讀. 今天非常忙,隻能非常簡短地回答.
老閻畫的二儀圖,專利是Jardetzky的.
2013甚至1993年時, 二儀圖基本上是"基礎知識", "背景知識" , 隻要一提: Alternating Access, 就知道正主是誰.
老閻沒有畫四象. 沒有四象的專利. 找Madej也沒用. 事實上沒有人claim四象的專利. 因
為 (特別強調一下), 從兩儀到四象沒有本質的區別. 所以顏寧引1966就夠了.
您指出“Madej 在2013年結合自己乳糖轉運趼究與顏寧2012一文的結果提出了MFS通用的糖轉運模型，也可作為顏寧發展2014模型的依據”。馬後跑一把。確實Nature2014在討論部分提出working model時如能反過來結合/起承轉合一下Madej 就好了。即解答了本人的問題，老閻找來了就請他去找Madej. (:-)
非常感謝：）
細節上慢慢再聊...
我一開始也這麽想，後來看上下文， 覺得Pao確實有講動態機理的意思。 可以理解為閻補充了Alternating Access的細節，即TM7有三部分， 中間那段起到從細胞外向細胞內轉運的作用。 雖然從基本模型也容易想到這一點， 但當時能用實驗證出來還是不錯的。 當然， 比起小顏的模型是差遠了。
謝謝光臨。 對於具體科學的東西，估計喜歡看的人不多。 我自己寫我的就是了。
作為常人， 我是會犯錯誤的。 被指出錯就改正。 為什麽叫環顧左右而言他？
錯誤不一定影響整體推理。
老閻自己，被證明多少次錯誤了，有過一次認錯嗎？ 比如在顏寧的回應中對1966模型的錯誤理解現在還掛在他的博客裏呢。
他一開始說顏寧在文獻裏說“她發現了蛋白機理”，我隻好去看原文，發現人家沒寫。
他說顏寧沒做活蛋白實驗， 顏寧做了。
他說他老板低調，他老板有了自己的模型，在2005年的文章裏的摘要最明顯的地方大方地曬出來。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1150865/
1。 看出老閻老板對模型的態度。 摘要第一第二句都說我們的模型。 老閻老板不象他說的那樣低調不談模型。
2。以上這篇是2005年的文章， 而老閻老板2011年這篇文章提老閻就是這麽說的。 沒有說我們Yan-Maloney模型怎樣怎樣。。。
UhpT TM11 Lies on the Substrate Transport Pathway—
Because the topology of UhpT shows the Lys391-Asp388 salt
bridge to be deep within the hydrophobic sector (15, 19, 39, 40),
it seemed plausible that a water-filled pathway would extend
在對這一句的理解，你是對的。 我撤回我關於topology的這句話。
但是請注意，
1。這一句話是在談是把UhpT GlyT放在一起談第四家族的蛋白， 不是單單提出來葡萄糖轉運蛋白。 也就是說閻的所謂模型不是作為葡萄糖轉運蛋白的代表。 而是第四家族轉運蛋白的代表的1/2。
2。這個“具體”的模型大概是：一個跨膜區分三段。小顏的文章的文章不需要這個信息。
小顏關於這個跨膜區就得出了以下的發現：
（1）從結構上是兩個片段 （如果你看大閻的文章，更容易得出三段的結論）。
（2）機理上如何運作， 特別是與蛋白其他部分的相互作用， 特別是ICH。
關於這一點，我以後會詳述。
並且把topology翻譯成機理，這也太扯的太遠了。
隻能說大閻的研究符合經典模型，他人的研究也符合經典模型， 不能說他人的研究符合大閻的模型。
這個問題已經回答過很多遍， 而且在這是給你最後一次回答這個問題。
而且在本文轉運蛋白一日遊（一）太極生兩儀裏又解釋得很清楚。 沒有閻的模型這一回事。
閻的所謂模型跟1996沒有什麽兩樣，並且根1973年人體葡萄糖轉運的模型也沒什麽兩樣。
並且閻老板參與的綜述都沒提Yan_Maloney模型，事實上，看了這麽多文獻，沒有一篇文獻用模型一詞來提閻的兩篇論文。
目前看過的文獻來看， Yan_Maloney模型隻出現在閻的博客裏，沒有出現在科學雜誌裏，就是說在科學界不存在。