堪誠
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轉一篇論述中西醫結合個體化醫學的文章，稍加縮減，是為探討。這是10 年前中山大學醫學院侯燦 教授的文章。文章從當代係統科學基本概念：湧現性及其層次性角度探討中西醫結合創立後現代個體化醫學的可能性和必要性。 感覺老一輩醫學家的學識，見地和前瞻性，令人敬佩。
當代係統科學有兩個基本概念叫”湧現性”( emergence) 和“層次性”( hierarchy , 如基因層次, 蛋白質層次⋯ ) 。湧現性指在由不同層次組成的係統中, 較高層次的某些新特性是由較低層次事物的相互作用激發、提升而“ 湧現”( 或突現)出來。一旦較高層次還原為較低層次, 這些在較高層次湧現出來的新特性就不複存在。這種現象也叫“ 湧現現象”( emergent phenomena ) 。例如單個神經元沒有意識, 但多個神經元組成網絡相互作用就可以湧現出意識。意識就是網絡層次從神經元層次湧現出來的新功能。複雜係統整體性質的湧現需由一係列低層次到高層次的逐步整合和發展而成, 最終產生出的整體才具有孤立的部分( 如元素、組成部分、子係統、元係統) 及其總和不具有的特性(如整體的狀態、形態、功能、行為⋯ ) , 係統科學將其稱為“ 整體湧現性”( holistic emergence )。整體湧現性具有非還原性或非加和性, 即整體具有但還原為部分便不複存在的特性, 或把部分的特性加和起來無法得到的特性。現在我們試從湧現性及其層次性角度對現代三種醫學的優缺點做些分析。
一． 個體化醫學 ( individualized medicine) 1956 年Williams 教授在《生化學個體性》一書中提出並 倡導基於生物化學個體性的個體化醫學以來, 西方主流醫學並未足夠重視。以個體化醫學為關鍵詞檢索MEDLINE, 1966～1998 年32 年間僅見1 篇文章; 1999～2001 年檢出的3 篇則已經是以基因診斷為基礎的“個體化醫學”, 應歸屬後述的個性化和基因組醫學的範疇, 因而實際上未注意到個體的整體湧現性。而千百年來中醫一直沿用的因人、因時、因地製宜依靠望、問、聞、切的宏觀辨證論治體係, 則完全是以個別病人的整體湧現性為中心的個體化醫學的體現。從係統科學角度看, 中醫辨證論治的“ 證”可以理解為個體作為一個開放複雜巨係統對致病因子做出反應所處的狀態, 是人體係統的一種整體反應狀態。
中醫的“證”作為係統的一種反應狀態可通過望、問、聞、切觀察和搜集係統( 病人) 的輸出信息( 證候-症狀體征) 加以識別和描述。“ 證候”也就是醫生借以識別給定病人係統狀態(“證”)
的“狀態變量”, 因此作為個體反應狀態的證可以理解為個體一種整體湧現性的體現。正因為它是整體湧現性, 從而具有不可還原性, 這可能是多年來人們企圖單純通過還原方法找到“證”的特異指標大都落空的部分原因。
係統科學認為環境也是決定係統整體湧現性的重要因素, 因此中醫辨證論治強調因時、因地製宜正好加以體現。由於整體湧現性的非還原性, 因此西方學者認為“要預測基因在複雜疾病過程中與環境的相互作用是一種令人氣餒的任務” 。但中醫千百年來在完整的活著的人體黑箱上用多輸入-多輸出試錯法，可以從未被支離破碎分割開來(還原) 的個體“諸多關係的總和上”和“多樣性的統一上”把握整體的某些本質, 也就是掌握了病人的整體湧現性以及環境等因素如何影響它。《靈樞· 通天》“ 人有陰陽治分五態”的“態”也是一種整體湧現性。因此可以認為以上是傳統中醫個體化醫學的最顯著特色。傳統中醫個體化醫學對現代個體化醫學的作用和優勢就在於它的整體湧現性, 但它的局限性在於它未能像現代個性化或基因組醫學那樣對係統諸多較低層次湧現性加以掌握, 因此它還不是一種完美的個體化醫學。
二.個性化醫學( personalized medicine) 據MEDLINE, 西醫文獻最早出現該詞是1990年, 但該文] 隻是規範醫生的行為, 提出治療要做到以病人為中心( patient- centered care ) , 未提及基因。設想未來真正意義上的個性化醫學文獻, 即根據病人生下時的基因型(基因譜, 包括疾病易感基因、疾病基因，對藥物反應性基因、腫瘤轉移基因⋯) 作出基因診斷，從而進行針對該病人基因譜變化的治療, 做到“ 恰當的藥物用於恰當的病人( The right drug for the right patient )” , 是1999 年以後才出現。至2002 年底已發表17 篇。期待基因與人類疾病關係的闡明就可以將對病人千篇一律的治療( one size fits all ) 變成對個別病人量體裁衣的治療。然而基因及基因組隻是基因層次, 基因、基因網絡及基因組的表達受若幹因素調控, 表達的中間產物mRNA 要經過編輯, 表達產物蛋白質要經過修飾,細胞內蛋白質之間要發生相互作用 ⋯ 現代個性化醫學忽視這些層次的湧現性而僅根據基因層次的基因譜, 最終會無視整體湧現性, 這是它的局限性。
三. 基因組醫學( genomic medicine) 據MEDLINE, 基因組醫學這個詞首見於1997年3 月馬裏蘭大學舉辦的以其命名的專題討論會 。會後不久美國人類遺傳學會主席做了“讓基因組醫學成為現實”的報告 , 從此基因組醫學的文獻迅猛增加, 1997 ～ 1999 年共有7 篇, 2000 ～2002 年110 篇。基因組醫學的內容與個性化醫學基本相同, 都以病人基因譜或分子譜( molecula r profiling ) 為基礎 。但由於當時人類基因組計劃中的測序及製圖已完成94% (2003 年4 月16 日英國Nature 的Science Update 稱, 人類基因組計劃已及時完成以紀念DNA 雙螺旋發現50 周年) , 加上基因組技術如微陣列(mic roa r ray ) 芯片及高通量測序技術的廣泛應用, 人們對它抱有更大希望, 對它做出更高評價。如2001 年JAMA 的文章認為, 下一個10 年基因組醫學將在預測某人患病危險性及其對藥物反應性方麵成為醫學主流, 將是實現診斷治療革命的最後希望 。然而也有較冷靜的聲音。如英國《自然·生物技術》雜誌2001 年12 月在美國聖地亞哥舉辦“ 實現基因組醫學”( Realizing Genomic Medicine ) 會議的通告中指出: 雖然基因組學將為藥物發明者提供一大堆靶點, 但從基因到醫學的道路遠非坦途而是充滿障礙。有如另一篇文獻置疑基因組醫學是否像巫師新掃帚( sorcerer’s new broom)那麽靈, 明確指出它的局限性和不確定性, 如僅有10%的乳腺癌患者可檢到相關基因。該文還認為基因組醫學的誘惑將誘導人們關心的是基因而不是人。看來基因組醫學的障礙不單是技術, 更重要的恐怕是思想觀念問題。從係統科學角度看, 它實際上無視係統科學的一條原理, 即複雜係統不可能一次完成從元素性質到係統整體性質的湧現, 而需要通過一係列中間等級的整合而逐步湧現出來。基因是遺傳信息的“元素”, 它的性質要達到整體性質( 整體湧現性)需要“ 一係列中間等級的湧現”, 基因組醫學在某種程度上恰恰忽視這個中間等級的可能影響(包括內外環境的影響) , 從而以“ 元素”( 基因型) 決定整體性質(表型) , 這實際上又是一種基因決定論的觀點。
目前,西方科學家已有一些“ 由下往上”, 即由低層次往高層次結構功能( 實質上是不同層次湧現性)的研究。如有從分子層次到功能組件( functional module , 由眾多分子組成, 其功能不易從其分割開來的孤立的組分預測出來) 層次的研究 ; 有從蛋白質-蛋白質相互作用層次構築相互作用組件( interactome)的研究 ; 有從蛋白質到器官的整合: 合並細胞、組織和器官諸層次的生物化學、生物物理和解剖學信息的生理功能實體組計劃( Physiome Project )的研究 等。更令人鼓舞的是, 2002 年3 月美國《科學》雜誌發行了與一貫占支配地位的還原論相對的“ 係統論生物學”( Systems Biology )專刊。這表明人們已逐漸認識到, 在係統水平上了解生物學必須研究細胞和有機體的結構動力學, 而不是研究一個細胞或機體的孤立成分; 係統的特性如健全性( robustness )是“湧現”出來的主要結果, 了解這些特性將對未來醫學有顯著影響 。已認識到成功的生理學分析需要了解細胞、器官及係統主要成分功能的相互作用以及該作用在疾病狀態時的變化, 這些信息不存在於基因組甚至不存在於基因編碼的個別蛋白質,它存在於亞細胞、細胞組織、器官及係統結構中的蛋白質相互作用 。同年4 月26 日該雜誌發行“ 複雜疾病的難題”( The Puzzle of Complex Diseases )專刊, 其導言“ 不僅僅是基因”( It’s Not Just the Genes )指出, 複雜疾病(如心血管病等) 難題的解決要靠整合方法( Integrated approaches ) 和不同學科 (按: 不知作者有沒有想到中醫學)的協調研究, 而不能光靠基因 。新近興起的再生醫學( regenerative medicine) 也表明, 擁有個體全套基因組的幹細胞其多能性(可分化為不同細胞、組織的特性) 要靠調控其有關基因開關的各種微環境和因子, 而不光靠基因本身。這都是對基因中心論( genocentric view) 的個性化醫學和基因組醫學的一種提醒, 實際上也是對整體湧現性的肯定。
由上可見, 有其優缺點的現代三種醫學加上現時開始由下往上逐步掌握較低層次湧現性的上述現代科研成果應該而且可能與千百年來在實踐中付出無數代價掌握整體湧現性的傳統中醫個體化醫學相結合, 即優勢互補的中西醫結合, 從而有望創立既全麵又深刻的真正以病人個體為中心的後現代個體化醫學, 造福全人類。
