PD-1 抗體和腫瘤免疫治療

           通過阻斷腫瘤細胞免疫信號傳遞途徑的腫瘤免疫療法已經應用於腫瘤的臨床治療。其中新的重要進展是PD-1抗體的臨床應用，特別是針對晚期實體腫瘤的治療已經取得了顯著進展。PD-1療法與以往的腫瘤免疫治療不同，後者主要是以增強機體全身性免疫反應和生成原始腫瘤免疫功能為目標。PD-1治療所針對的是在腫瘤局部調整免疫反應，糾正腫瘤誘導產生的免疫缺陷和修複腫瘤患者現有的免疫狀態。目前PD-1療法已經成為腫瘤免疫治療的主角之一。   

          PD-1（也稱為程控性死亡-1，Programmed death-1）是T細胞表達的一種細胞核查點（checkpoint）蛋白。PD-1通常作為一類“關閉的開關”，保持T細胞不去攻擊體內的其他細胞。當PD-1接觸/連接到體內某些正常細胞和癌細胞上的一種蛋白PD-L1(也稱為程控性死亡配體-1，Programmed death ligand-1)，即PD-1與PD-L1相連接時，產生的信號告訴T細胞不要去攻擊/殺傷其他細胞。一些癌細胞帶有大量PD-L1，這就幫助它們逃避了T細胞的免疫攻擊。  

           針對PD-1或PD-L1免疫核查點的抑製性單克隆抗體藥物，能阻斷PD-1與PD-L1結合後產生的抑製T細胞免疫反應的信號和效應，所產生的治療作用顯著增強了T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷作用。PD-1抗體在黑色素瘤，非小細胞肺癌，腎癌，結腸和直腸癌等腫瘤的臨床免疫治療方麵表現出了明顯的效果，有些接受PD-1抗腫瘤治療的患者能獲得長期持久的療效。 

        對於如何正確和更加有效的使用PD-1療法，有的學者根據目前PD-1治療的現有經驗,概括提出了PD-1免疫治療的三項基本原則： a).針對腫瘤局部部位的免疫調節； b）.去除腫瘤細胞誘導免疫缺陷的措施； c).修複癌症患者現有的腫瘤免疫狀態。 

         a).PD-1治療主要是在腫瘤局部發揮免疫調節效應。在腫瘤微環境中PD-L1的獨特表達模式決定了PD-1陽性T效應細胞（Teff）受到抑製,以及PD-1療法產生療效的主要部位是在腫瘤組織局部。PD-L1在腫瘤組織中通常呈集聚性或局灶性表達，而不是彌散性表達，可能與直接接觸的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）釋放II型幹擾素（IFN-γ）有關。考慮到IFN-γ具有廣泛誘導PD-L1表達的特性，一旦TILs細胞進入腫瘤組織並被誘導生成IFN-γ，腫瘤微環境中的腫瘤細胞，腫瘤間質細胞，或其它浸潤性造血細胞都可能誘導表達PD-L1，最終導致免疫抑製和免疫逃逸發生。對PD-1治療過程中的免疫反應分析顯示，免疫細胞選擇性擴增和功能增強通常發生在腫瘤局部，而血流中的免疫細胞活性增加與腫瘤消退沒有明顯相關性。基於上述背景，將來的免疫治療可能更傾向於針對腫瘤局部的免疫調節，而不是全身係統性免疫係統的激活。 

         b).目前的實驗證據顯示腫瘤原位組織中PD-L1的表達多是由TILs細胞釋放的IFN-γ誘導產生的。機體正常組織中PD-L1表達往往是宿主的一種保護性機製，使該組織免於T細胞引起的炎性反應造成過度的損傷。而對於腫瘤組織中誘導的PD-L1表達來說，可以看作是宿主免疫反應對腫瘤生長的“誤判或誤解（Misunderstanding）”，這一問題起始於腫瘤的生長，隨後有宿主的炎性反應機製參與，造成了腫瘤免疫的缺陷。因此，PD-1治療的目標也需要針對那些業已發現和將被發現的腫瘤免疫反應的特定缺陷,進而提高PD-1治療的療效。  

           除了誘導PD-L1異常表達之外，目前已經確定的導致腫瘤相關免疫缺陷的因素還包括IL-10、TGF-β等免疫抑製性細胞因子增高；調節性T細胞（Tregs）異常擴增；髓源性抑製細胞（MDSC）的增殖和累積；以及某些腫瘤代謝產物的增加等。改善和糾正這些腫瘤局部存在的免疫缺陷因素都有可能改善PD-1和整體抗腫瘤免疫治療的療效。為達到這一目的，大量深入細致的工作仍有待於完成，特別是需要審慎評估這些免疫缺陷的現象，確實主要發生和存在於腫瘤部位，而不發生或不主要發生在正常組織內。以確保抗PD治療的特異性，避免對正常組織造成損傷，使得PD-1治療能發揮更為集中、高效和精確的抗腫瘤免疫反應。  

         c).在腫瘤發生和進展過程中，可以認為患者體內的免疫係統始終在與腫瘤對抗。晚期癌症的病情進展往往說明患者機體現存的抗腫瘤免疫反應已經衰竭或嚴重不足。目前PD-1免疫治療在患者中產生的抗腫瘤療效，表明機體受損的抗腫瘤免疫反應具有不同程度的可修複性。因此針對患者體內現有的腫瘤免疫的修複也是PD-1療法和其他免疫治療的重要原則和方向。  

         已有的證據顯示腫瘤組織中有TILs等免疫細胞的浸潤，腫瘤中有CD8+ T細胞以及Th1細胞基因指紋（Gene signatures）的存在，在腸癌和肺癌等一些腫瘤中多伴有較好的預後，而Tregs, MDSCs, Th2 細胞和Th17 的存在往往預後不佳。盡管腫瘤中免疫細胞浸潤可以認為是腫瘤細胞具有免疫原性的重要指標。但是，對於腫瘤浸潤免疫細胞的種類，數量，來源和生物學特征的認知仍有待於進一步的研究和確認。 

         臨床上多數患者的腫瘤並沒有明顯的炎性細胞浸潤，表明這些腫瘤患者在募集炎性免疫細胞方麵存在根本性的缺陷。因此，認識和了解何種原因造成了吸引和聚集炎性免疫細胞的缺陷，對修複患者現有的免疫狀態十分重要。 

        理論上而言，腫瘤部位缺少免疫細胞浸潤，PD-1治療很難產生療效。結合其他能促進和招募免疫細胞進入腫瘤部位的臨床治療方法，有可能進一步提高PD-1的療效。現有提高PD-1療效的考量包括：1).PD-1療法結合繼承性免疫治療，在使用PD-1治療同時，輸入體外擴增的免疫效應細胞；2). PD-1療法結合局部放射治療.局部放療是誘導炎症反應的有效方法，可能有助於改變患者腫瘤中缺乏免疫細胞浸潤的根本缺陷和修複現有的免疫狀態。對於腫瘤部位有顯著免疫細胞浸潤的患者，局部放療則應該盡量避免或非常謹慎，以免對患者現有的腫瘤免疫狀態造成損害；3).PD-1結合化療或靶向治療的聯合療法，采用這些聯合治療的原則也是能夠有助於修複和加強患者現有的抗腫瘤免疫狀態，而不會損害原有的抗腫瘤免疫反應。