肝髒產生的β澱粉樣蛋白可經血循環進入大腦導致老年癡呆症

   目前大約有510萬美國人患有老年癡呆症（Alzheimer's disease，阿爾茨海默氏症），其中包括近半數的85和85歲以上的老年人。如果找不到一個科學的方法來預防或有效的治療老年癡呆症，到2050年，65歲以上患老年癡呆症的人數將會介於1100萬至1600萬之間。老年癡呆症除了造成患者和家人的痛苦之外，也消耗巨大的社會成本和資源。老年癡呆症協會的最新報告顯示，在不計算治療費用的情況下，用於老年性癡呆症的保健護理費用從2010年到2050年累計將超過20萬億美元。

 

       最近發現，大腦中沉積形成斑塊的β澱粉樣蛋白(amyloid)可能來源於肝髒，而不是像以往那樣認為是來源於大腦本身。澱粉樣蛋白在大腦中沉積是造成與這種災難性疾病的主要有關原因之一。這一發現可能會進一步為老年癡呆症患者提供相對簡單的預防和治療的方法。

 

       研究人員用阿爾茨海默病小鼠模型，來確定可能影響澱粉樣蛋白在大腦中累積數量的相關基因，發現了有3個基因能防止澱粉樣蛋白在大腦內積累和沉積。上述每一個基因，如果在肝髒中低表達，就會對小鼠大腦則有保護作用。其中有一個基因編碼Presenilin2 蛋白（早老素 2，是一類細胞膜蛋白），認為是與導致人類老年癡呆症的發生有關。Presenilin2蛋白是參與產生致病性β澱粉樣蛋白的一種酶複合物中的一部分。意外的發現是Presenilin2基因在肝髒表達，而不是在大腦。肝髒中高表達Presenilin2，就伴有β澱粉樣蛋白在大腦蓄積量增加，並且出現Alzheimer's樣的病理改變。說明β澱粉樣蛋白可能產生於肝髒，經血液循環，進入大腦。如果情況屬實，阻斷肝髒β澱粉樣蛋白的產生應改能保護大腦。 

 

      為了驗證這一假設，對一組野生型正常小鼠進行了檢測。如果腦澱粉樣蛋白是在肝髒產生，然後經血液運送到腦部，那麽就應該是在所有小鼠都是如此，人類的情況也應該是類似。這些小鼠分別用imatinib（格列衛，FDA批準的一種新抗癌藥物）治療。imatinib是用於治療慢性粒細胞性白血病和胃腸道腫瘤的一種較新藥物，這種藥物也能有效降低β澱粉樣蛋白的生成。重要的是imatinib不能通過血腦屏障。 因此可以在不幹擾大腦內β澱粉樣蛋白代謝的狀態下，能夠了解β澱粉樣蛋白在大腦外產生的情況，以及能否影響β澱粉樣蛋白在大腦中的積累。結果證明，雖然matinib無法進入大腦，但不僅能大大降低血液中的β澱粉樣蛋白，而且也降低了大腦中的β澱粉樣蛋白。顯然很大部分大腦內澱粉樣蛋白一定是來源於大腦之外， 目前的證據支持，β澱粉樣蛋白可能產生於肝髒，經血液循環，進入大腦。matinib有可能作為預防和治療老年癡呆症的一個候選藥物。