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細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理

(2019-10-10 04:40:54) 下一個

北京時間10月7日17時30分許,瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣布,將2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予Kaelin, Ratcliffe, Semenza,以表彰他們革命性地發現讓人們理解了細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理,主要是通過對低氧誘導因子hif水平調節機製進行深入研究。

 

三位獲獎者分別是來自哈佛醫學院Dana-Farber癌症研究所的William G. Kaelin、來自牛津大學和弗朗西斯·克裏克研究所(Francis Crick Institute)的Peter J. Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫學院(Johns Hopkins University School of Medicine)的Gregg Semenza。

 

 

 

三位科學家在人以及大多數動物細胞感知、適應氧氣的變化機製方麵做出傑出貢獻。氧氣對細胞的重要性不言而喻,但細胞如何應對外界環境氧氣變化的機製仍不清楚,三位研究者發現了一種關鍵的分子,從而能夠幫我們了解多細胞動物體如何應對氧氣的變化。

 

他們的發現對生理學具有根本性的重要性,並為有望為對抗貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

 

氧氣是眾多生化代謝途徑的電子受體,科學界對氧感應和氧穩態調控的研究開始於促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)。當氧氣缺乏時,腎髒分泌EPO刺激骨髓生成新的紅細胞。比如當人們在高原活動時,由於缺氧,人體的新陳代謝發生變化,會生長出新的血管,製造新的紅細胞,從而更有效率地運輸氧氣,來彌補空氣中氧含量的不足。這也是為什麽在中長跑和馬拉鬆等耐力項目上,運動員需要經常到高原進行訓練的原因。

據了解,20世紀90年代初,塞門紮和拉特克利夫就已開始研究缺氧如何引起EPO的產生。他們發現了一個不僅會隨著氧濃度的改變發生相應的改變,還可以控製EPO 的表達水平的低氧誘導因子(HIF),如果將其DNA片段插入某基因旁,則該基因會被低氧條件誘導表達。簡單來說,理解細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理,對深入理解癌症的發生機製有重要意義。

作為主要研究低氧條件在癌症、肺病和心髒病中的作用的科學家,塞門紮早在1995年就有了一些關鍵發現,包括鑒定出編碼HIF的基因。他發現,HIF由兩種不同的DNA結合蛋白組成,也就是所謂“轉錄因子”,現在它們被稱為HIF-1α和ARNT。

值得注意的是,塞門紮自發現HIF以來,一直與研究小組從事HIF-1α的研究,在不同類型的細胞中精確尋找被這一活化蛋白促進或抑製的大量基因。

據了解,HIF是一種重要的轉錄因子,能夠調控腫瘤細胞發生發展。具體來說,低氧誘導因子在低氧狀態下表達水平較高,能夠誘導一係列基因的表達,特別與血管生成有關的基因。這就意味著,腫瘤快速生長,導致腫瘤內部低氧後,誘導低氧誘導因子表達,從而促進血管生成,促進腫瘤長大。

此後,彼得•拉特克利夫和威廉•凱林發現了低氧誘導因子的降解機製。

其中,拉特克利夫的重要發現在於找到了氧氣感應和信號通路中的關鍵轉錄因子,低氧誘導因子之間的聯係,為整個氧感應機製研究領域奠定了基礎。此外,他的研究探究了細胞感應低氧濃度的分子機製,低氧誘導因子的水平受氧氣含量影響。高氧狀態下,低氧誘導因子被修飾,從而被降解;低氧狀態下,低氧誘導因子不被修飾,不會被降解。

低氧誘導因子是導致人類患病的一類重要因素,除了腫瘤,還有很多疾病可能受到該因子的影響,包括癌症、心髒病、中風和血管疾病。目前,研究界希望能夠調控低氧誘導因子的表達,降解或維持該因子的含量水平,從而為腫瘤治療及其他病症提供潛在藥物靶點。

同時,威廉•凱林一直致力於研究缺氧對腫瘤的影響。他在視網膜母細胞瘤、von Hippel-Lindau(VHL)和P53腫瘤抑製因子方麵的研究,提示糾正單個基因缺陷可產生一定的治療效果。其中對VHL蛋白的研究在VEGF抑製劑成功治療腎癌方麵功不可沒。

此外,威廉•凱林研究探索了為什麽抑癌基因出現突變後會導致癌症的問題。他發現,被稱作VHL的抑癌基因能夠調節身體對氧濃度的反應,而VHL能夠改變下遊蛋白的表達量來調控身體產生紅細胞、生產新的血管來應對低氧濃度。他還注意到,低氧誘導因子(HIF)是控製這一係列過程的關鍵蛋白,HIF對氧濃度高度敏感。這些腫瘤都生長在血管豐富的部位,而且它們會分泌促紅細胞生成素,刺激紅細胞的產生。這些特點都表明,氧氣可能在它們的生長中起到了關鍵作用。

另外,其研究小組還證實在乳腺癌中穀氨酸旁分泌誘導HIF促進了癌變,這一研究成果公布在Cell雜誌上。這些研究在一些前沿創新性醫療手段中有很大的啟發意義,也有望為致死性的疾病帶來治療新思路。

氧感機製是治療許多疾病的核心,今年的這項發現對人體生理機能具有重要貢獻,並有望對治療貧血、癌症和其他疾病提供新的解決方案。

簡單來說,理解細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理,對深入理解腫瘤或是癌症的發生十分重要,另外低氧和許多疾病有關,例如心肌梗死、中風和外周血管疾病等。

氧氣如何決定我們的命運?

 

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