現代醫療：細胞因子、生長因子、幹細胞

 

 

1，什麽是細胞因子、生長因子、幹細胞？

 

細胞因子（cytokine，CK），也翻譯為細胞激素，是由免疫原、絲裂原或其它刺激劑誘導免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子低分子量可溶性蛋白質及多肽，通過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應，調控免疫應答，具有調節固有免疫（先天性免疫）和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC多能細胞以及損傷組織修複等多種功能，這些類似激素或神經遞質的蛋白用作細胞間溝通的信號，在細胞中用作信號蛋白。細胞因子可被分為白細胞介素（白介素）、幹擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。細胞因子多是水溶性蛋白和糖蛋白，分子量小（8--30千道耳頓）。

 

生長因子（growth factor），一類通過與特異的、高親和的細胞膜受體結合，調節細胞生長與其它細胞功能等多效應的多肽類物質。存在於血小板和各種成體與胚胎組織及大多數培養細胞中，對不同種類細胞具有一定的專一性。通常培養細胞的生長需要多種生長因子順序的協調作用，腫瘤細胞具有不依賴生長因子的自主性生長的特點。在分泌特點上，生長因子主要屬於自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）。生長因子有多種，如血小板類生長因子（血小板來源生長因子，PDGF；骨肉瘤來源生長因子ODGF）、表皮生長因子類（表皮生長因子EGF、轉化生長因子TGFα和TGFβ）、成纖維細胞生長因子（αFGF、βFGF）、類胰島素生長因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）、神經生長因子（NGF）、白細胞介素類生長因子（IL-1、IL-1、IL-3等）、紅細胞生長素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等。

 

幹細胞（stem cell），是一種具有自我更新、自我複製、高度增殖、多向分化潛能的細胞，是一種未充分分化、尚未成熟的細胞。平時處於靜止或休眠狀態，在合適的條件下或給予合適的信號，它可以分化成多種功能細胞或組織器官。所以被稱為起源細胞，也有人稱其為祖細胞或萬用細胞。按功能分類：（1）全能幹細胞：能發育成一個獨立、完整的個體。（2）萬能幹細胞：不能發育成個體，但仍具有向個體中任意一種細胞分化的潛能。也稱三胚層多能幹細胞。（3）多能幹細胞：隻能分化幾種特定類型的細胞。也稱單胚層幹細胞。（4）專一性幹細胞：隻能產生一種細胞類型。

 

2，細胞因子、生長因子、幹細胞用於臨床？

 

生物製劑（Biopharmaceutical），是近十年興起的新類型藥物，多數為注射型，常見用於免疫係統的疾病，或者用於美容業。韓國的美容類生物製劑是近年來中國大陸最熱銷的產品。比如，生物製劑毒素除皺美容是一項全新概念的除皺方法，它是利用生物製劑對麵部表情肌肉的麻痹作用來達到減少皺紋的目的。

 

生物製劑是以各類具有醫研價值的碳基生物為原料，利用傳統技術或現代生物技術製造，作用於人體各類生理症狀的預防（保健）、治療和診斷的各種形態製劑。醫用生物製劑的生產，如疫苗，廣譜生物製劑等的生產，除具有像所有藥物生產的要求外，還具有一係列的特點。如在生產上必然存在第一階段---微生物，病毒，活體細胞的培養，隨後進行後續加工取得的生物物質，同時還有潔淨、鈍化、提取、冷凍、凍幹等特點。

 

一般認為生物製劑是指以細胞、細胞因子為靶向治療的應用生物基因工程技術生產的藥物，由於對肝腎功能影響小，療效顯著而備受臨床醫師推崇。目前，利用基因工程技術生產的重組細胞因子作為生物應答調節劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。重組細胞因子做為藥物具有很多優越之處。例如細胞因子為人體自身成分，可調節機體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物製劑，已成為某些疑難病症不可缺少的治療手段。目前已批準生產的細胞因子藥物包括幹擾素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進行臨床試驗的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等。這些細胞因子的主要適應症包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創傷、炎症等。

 

細胞因子包括由淋巴細胞分泌的淋巴因子（lymphokine）、單核巨噬細胞分泌的單核因子（monokine）以及其他細胞分泌的因子等。白細胞介素、幹擾素、腫瘤壞死因子、生長因子和趨化性細胞因子都是細胞因子。參與免疫反應的細胞因子主要有幹擾素（interferon，IFNs）、白細胞介素（interleukin，IL-s）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSFs）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNFs）和轉化生長因子（transforming growth factor）五類。

 

總之，細胞因子主要來源於作用到造血細胞或免疫細胞。對循環係統及骨髓細胞中，可以理解，可溶性的蛋白分子用於細胞間的信號傳遞。而實際上，最近許多研究證實細胞因子也可以作用在造血細胞或免疫細胞以外的，在發展發育和成熟的有機體的，其它組織細胞類型。生長因子常常意味著對細胞分裂起促進作用，而細胞因子對細胞的增殖是一個中性名詞，有些細胞因子對細胞生長可能有抑製作用，還有一些生長因子造成靶細胞的細胞凋亡。因此，生長因子是具有刺激細胞生長活性的細胞因子。

 

幹細胞就完全不同了，雖然也是生物製劑。幹細胞不是蛋白質或多肽，而是細胞。幹細胞治病的原理是：釋放各種細胞因子對組織細胞損傷進行修複，啟動機體組織細胞的再生和更新機製。幹細胞分化成損傷組織的細胞替代損傷和衰老的組織細胞及完全失去功能的細胞。幹細胞是一種原始細胞，尚未成熟和高度不分化，還不具有免疫原性或免疫原性極低，它不會或極難被機體的免疫組織所識別，不會誘使機體產生異體排斥反應、變態反應等不良反應。所以幹細胞治療也是安全的。

 

3，細胞因子、生長因子、幹細胞的副作用？

 

生物製劑（包括細胞因子、生長因子、幹細胞等），在用於醫療之前，都是需要後續加工取得的生物物質，同時還需要潔淨、鈍化、提取、冷凍、凍幹等步驟。這一切過程，首先就表明這些不是純天然的物質，而是人工培養的物質，甚至有些還是人為改造的產品或轉基因產物。

 

先看看一個普通生長因子的分離純化過程：

 

（1）鹽析。在(NH4)2SO4溶液中製備組織勻漿，攪拌抽提2 h後，低溫離心1 h，棄沉澱。上清液用1 mol/ L NaOH調pH，不斷攪拌下緩慢加入固體(NH4) 2SO4鹽析沉澱，低溫離心1 h，棄沉澱。所得上清液，再加入固體(NH4) 2SO4鹽析沉澱，低溫離心1 h，棄上清液。所得沉澱加水溶解，裝入透析袋對水徹底透析。濃縮後得到生長因子粗提物；

（2）CM2 Sephadex 柱層析。將粗提物用0. 1mol/ L的磷酸鈉透析平衡，泵入同樣緩衝液流洗平衡的CM2 Sephadex柱（3 cm×50 cm），然後用同一緩衝液洗脫，得到第一個生長因子蛋白峰，待下降至基線走平，依次用含NaCl的磷酸鈉緩衝液洗脫，分別得到生長因子兩個蛋白組分；

（3）Heparine2 Sepharose柱親和層析。將生長因子蛋白組分對0. 6 mol/ L NaCl 10μmol/L Tris2HCl緩衝液透析，然後泵入同一緩衝液流洗平衡的Heparine2 Sepharose 柱（1. 5cm×20 cm），用同一緩衝液洗去未結合的雜蛋白，再依次用含NaCl的Tris2 HCl緩衝液洗脫，分別得到具有生物活性的生長因子蛋白組分。按文獻方法將生長因子蛋白組分，對水徹底透析，濃縮後冷凍幹燥，低溫保存。整個過程均應在 0--5 ℃條件下進行。

 

上述這個過程，雖然隻是一個實驗室生產的小劑量提純，但大劑量工業化生產的流程，也大致如此。這樣的純化過程，有多大的可能性是100%的產物？裏麵的雜質有多少？最重要的問題是，這些雜質進入我們的細胞後，對我們的身體有什麽樣的影響？這樣的藥物，我們真的無法可以推測：副作用到底會有多大？

 

我們以幹細胞為例。幹細胞也不能被絕對純化，況且它進入機體後要修複、替代衰老、損傷和完全失去功能的細胞，這要由一係列化學反應來完成，對機體也是一種刺激。所以，個別體質弱、敏感性高的病人，可能會出現發熱、全身不適、周身酸痛、惡心嘔吐、皮膚痙癢等症狀。雖然官方宣傳：副作用多為一過性，可自行緩解，必要時對症處置即可，但我們還是需要小心。

 

4，最後的結論

 

有些公司生產（或推出）的所謂護膚美容的“精華露”或其它產品，含有248種生長因子，而在成分說明中，僅僅列舉出幾種有效的生長因子。一方麵表明其它大量生長因子就是無法純化的雜質或者很可能有更多副作用的物質，因為異源蛋白質進入我們的身體，本身就會導致我們的身體產生一係列的過敏反應；另一方麵，也有可能含糊其辭，裏麵可能添加了某些人工合成的、可以抑製更多副作用的生長因子的抑製劑，因為畢竟還是有一些短期的正麵的護膚美容效果的。但從長遠來看，這一類護膚美容的“精華露”或其它產品，危害是潛在的、長遠的，表麵上無法檢測到的，其藥物的依賴性更是無法避免的。最重要的是：迄今為止，尚未有針對生長因子的特效解藥，也就是說，一旦出現問題，隻能期待用手術，切除病變的組織！好好想一想！

 

幹細胞療法的副作用，我們也需要正確對待。畢竟，自體脂肪幹細胞，來源於自身脂肪，在進入人體後可以在特定的微環境的影響下向皮膚組織、肌細胞、骨和軟骨細胞、心肌細胞、肝細胞、神經細胞、胰島細胞、血管內皮細胞等方向分化。這種療法，不是外來的細胞，也不是人工合成的分子，其副作用相對小很多，而且容易控製。

 

 

附：生物藥物有三種分類方法：

 

按藥物的化學本質分類：

1：氨基酸及其衍生物類藥物。

2：多肽和蛋白質類藥物：蛋白質類藥物有白蛋白、丙種球蛋白、胰島素；多肽類有催產素、降鈣素、胰高血糖素。

3：酶與輔酶類藥物：消化酶、氧化還原酶、抗腫瘤酶。

4：核酸及其降解物和衍生物類藥物：DNA、RNA、多聚核苷酸、單核苷酸、堿基，5-氟尿嘧啶，6-巰基嘌呤。

5：糖類藥物：以粘多糖為主。

6：脂類藥物：脂肪酸類、磷脂類、膽酸類、固醇類、卟啉類。

7：細胞生長因子類藥物：基因工程白細胞介素、幹擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子。

8：生物製品類藥物。

 

按藥物的來源來分類：

1：人體組織來源的生物藥物：人血液製品、人胎盤製品、人尿製品。

2：動物組織來源的生物藥物：蛇毒、蜂毒。

3：植物組織來源的生物藥物：中草藥的主要成份。

4：微生物來源的生物藥物：抗生素、氨基酸、維生素、酶。

5：海洋生物來源的生物藥物：種類繁多、成份複雜。

 

按藥物的生理功能和用途來分類：

1：治療藥物：各類臨床用藥。

2：預防藥物：疫苗、菌苗、類毒素。

3：診斷藥物：免疫診斷試劑、單克隆抗體診斷試劑、酶診斷試劑、放射性診斷藥物、基因診斷藥物。

4：其它生物醫藥用品：保健品、化裝品、食品、醫用材料和敷料。