?作者趙盛燁對美國北卡羅萊納大學教堂山分校巴裏克（Baric）教授畢生論文的係統性學習以及作者長期以來對新冠病毒（即SARS-CoV-2或COVID-19）的分子生物學特征研究，在此提出一種新冠病毒感染導致兒童肝炎的科學研究路徑，作為多方觀點的一種，供中國疾控專家和社會公眾參考。本文作者並非醫學專業人士，因此僅以本篇綜述形式的文章提出一種導致兒童肝炎的可能，供有需要的醫學從業者探討。引用本文的DOI：10.6084/m9.figshare.19687599.v3
背景介紹不明病因的兒童急性肝炎突然席卷歐洲等國，並有迅速擴散的跡象。4月26日，亞洲也出現首例疑似病例，引發各方關注和警覺。世界衛生組織報告稱，截至4月21日，歐美至少已有12個國家的169名兒童感染這種不明原因肝炎，其中英國人數最多，為114人，西班牙13人，以色列12人，美國9人，丹麥6人。兒童感染後，會出現皮膚變黃、腹瀉、嘔吐、腹痛、關節痛和肌肉痛等症狀。目前已有1 人死亡，17人需要進行肝髒移植。4月25日，日本厚生勞動省通報，日本一名16歲以下兒童被診斷出患有不明原因的急性肝炎。這是首次在日本確認的不明原因肝炎病例。（中國科技網，http://stdaily.com/cehua/Apr28th/fmxw.shtml）
其實早在2021年，兒童肝炎問題就引發了科學家的注意，據以色列《國土報》《耶路撒冷郵報》等媒體報道，有12例不明兒童肝炎病例來自兩家醫療機構，其中7例由施耐德兒童醫療中心報告，5例由沙雷澤德克醫療中心報告。上述病例來自全國不同地點，沒有呈現出聚集性感染的特點。其主要症狀為嚴重的肝髒感染和肝酶顯著升高，通常伴有黃疸，部分病例出現消化道症狀。目前，這些病投訴 H V RM e 例均已出院，其中施耐德兒童醫院的2個病例因肝功能衰竭實施肝移植，其餘病例在接受類固醇藥物治療後迅速好轉。在以色列發現的12例病例中，有11人曾在一年內感染過新冠病毒。盡管沒有明確證據表明這種不明肝炎與新冠病毒相關，但多名以色列醫療專家在接受媒體采訪時表示懷疑兩者間存在聯係。格拉斯伯格稱，在排除了各種可能性之後，發現的所有病例的共同點都是在肝炎出現前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴重的新冠病毒感染可能會損害肝髒，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期症狀之一。耶路撒冷哈達薩·艾因·卡萊姆醫院肝病科主任裏法特·薩法迪認為，這種肝炎與自身免疫性肝病類似，其誘因通常是感染，即人體從感染中恢複後，免疫係統會在某些情況下攻擊肝髒。以色列的大多數病例是沒有接種新冠疫苗的兒童，盡管其誘因可能是另一種病原體感染，但新冠病毒是過去一年的主要感染因素，因此有理由懷疑這種不明肝炎與新冠病毒有關。（中國科技網，http://www.stdaily.com/index/kejixinwen/202204/788165bf0ac34fd68fb6477f447e7703.shtml）
1 新型肝炎分類
眾所周知的，人類的病毒性肝炎共有A、B、C、D、E等五種，其中A型與E型肝炎是經由口腔傳染，所謂「病從口入」正是A型與E型肝炎的最佳寫照。急性A型肝炎病患的糞便含有大量A型病毒，被糞便汙染的水源、食物就可能感染給沒有抵抗力的人。此與B、C、D型肝炎經由體液傳染（主要是血液）的方式有很大的不同。A型肝炎的潛伏期約二至四星期左右。在臨床上，很難從症狀上斷定病人所罹患的肝炎是A型肝炎。因為各種肝炎的症狀都很像，必須靠抽血檢查A型肝炎抗體，才知道所感染的肝炎是A型肝炎。A型肝炎抗體有兩種，一種是IgG anti-HAV，此抗體若為陽性，表示曾感染過A型肝炎，而且目前對A型肝炎病毒已有免疫力或抵抗力，不怕A型肝炎病毒的感染。若是沒有 IgM anti-HAV，此抗體若為陽性表示目前感染急性A型肝炎。而根據以上新聞我們可以知道，這些兒童經過實驗檢測，其病例不屬於以上五種肝炎中的任何一種，其感染源目前是“未知”的。因此我們建議將這一類肝炎症狀統一命名為“F型肝炎”，即“己”型肝炎。
2 新冠病毒感染過程
血管緊張素轉換酶2(ACE2)是一種酶，它可以附著在腸、腎、睾丸、膽囊和心髒中的細胞膜(mACE2)上，也可以以可溶形式(sACE2)。膜結合和可溶性ACE2都是腎素-血管緊張素-醛固酮係統的組成部分(RAAS)存在以控製身體的血壓。雖然mACE2似乎不會影響RAAS（血壓升高）的有害階段，但它的存在對於酶ADAM17切割其細胞外結構域以產生可溶性ACE2(sACE2)至關重要。可溶性 ACE2通過催化血管緊張素II（一種血管收縮肽）水解為血管緊張素(1-7)（一種血管擴張劑）來降低血壓，後者又與MasR受體結合，產生局部血管舒張，從而降低血壓血壓。這種血壓下降使整個過程成為治療心血管疾病的有希望的藥物靶點。SARS-CoV-2病毒通過鼻-口途徑感染，隨後感染肺中表達ACE2受體的細胞，例如2型肺泡細胞。
科研人員在對死亡的新冠病毒患者樣本進行檢測分析時發現，感染病毒的患者最主要的感染器官是肺部，但隨著肺部感染的加劇，病毒會隨同人體全身血液循環係統入侵包括大腦、肝髒、皮膚等所有部位，病毒在各個器官的分布情況與ACE2的分布情況存在正向相關，也就是說，病毒在肺部以外依然有可能依托ACE2入侵人體細胞。與此同時的，病毒會帶來三種傷害，包括：第一種，自身複製帶來的人體細胞結構性破壞；第二種，毛細血管血栓及部分組織壞死；第三種，細胞因子風暴及其炎症反應。這三種傷害共同造成了感染患者的並發症死亡或直接死亡。（CynthiaM. Magro等，DOI:10.1016/j.anndiagpath.2020.151645）
普通流感病毒絕大多數隻感染至上呼吸道，而新冠病毒卻會隨著血液循環感染全身器官；宏觀上來看，新冠病毒帶來的病死率高於普通流感病毒，這也是其微觀區別的一種統計學宏觀表現。
3 奧密克戎毒株特征
新冠病毒的變異
新型冠狀病毒的變異，從自然進化角度來考慮，其更強或更弱的機會是相等的。傳統傳染病學所描述的變異越來越弱是建立在被感染者如果感染了更強的病毒就很難生存下去的基礎上，而現在的情況是新冠病毒傳播能力極強、死亡率低於登革熱等烈性病毒、人類醫療水平的提升等因素共同導致了新冠病毒的高致死變異不會停止傳播。當前廣泛流行的奧密克戎BA.2毒株表現出的人類死亡率降低是疫苗廣泛接種的背景下出現的統計學現象，並不是病毒本身生物學特征決定的致死性下降。而當病毒在接種疫苗的人體當中更廣泛傳播以後，其抗疫苗能力也會逐漸增強，反複感染各類毒株的人體將變得更為普遍，久而久之將使致死水平恢複到疫苗接種之前的狀態，甚至可能會因為突發的ADE現象導致致死率暴增。我們前期計算過新冠病毒變異與世界衛生組織統計數字之間的關係是每增加7000萬被檢測到的感染患者，就會新增一種超級變異，這個原理在德爾塔、奧密克戎、奧密克戎BA.2毒株等出現時都得到了很好的驗證，因此無論奧密克戎毒株（BA.1.1或BA.2）的傳播力和致死率相對原始毒株有何種改變，均不能成為新冠病毒下一步變異方向的研判依據。（趙盛燁，DOI:10.6084/m9.figshare.15081666）
新冠病毒感染途徑
至此，新冠病毒奧密克戎變異毒株順利繞過了人類為新冠病毒準備的絕大多數單克隆抗體防線，同時相對原始毒株有更強的ACE2親和力，這也就導致了患者人體中包含的病毒載量出現較大程度的提升。因為病毒以ACE2為介導，因此病毒載量提高的部位很可能不僅僅出現於肺部，而是按照ACE2 表達的分布情況，在感染宿主個體的全身各個器官中等比例提升的。
ACE2在膽部的高含量很可能導致人體在感染新冠病毒以後發生如本文第二節所述的細胞因子風暴，這種膽囊炎反應持續一段時間之後還會激發膽囊組織壞死。一般來說，膽囊炎並不會引發肝炎，但這一前提是由膽囊結石和寄生蟲等一般炎症造成的，而在本案例中，膽囊炎症是由新冠病毒入侵人體帶來的普遍性炎症，膽囊與肝部的感染是同時發生的，因此具有更多ACE2表達的膽囊發病以後，很容易造成與之進行物質交換的肝部病變，進而導致肝功能失調和肝細胞壞死。與此同時的，本文第二節所述的毛細血管血栓也可能帶來肝細胞壞死或微泡壞死的情況。因此我們認為，新冠病毒感染患者出現肝功能病變應當是一種較為常見的新冠病毒並發症，按照變異毒株與ACE2靶向親和力低高的不同程度，表現出或偶發，或普遍發作。
已知的肝炎並發症科學上來看，新冠病毒引發肝炎並發症並不是近期才出現的，早在2020年和2021年已經有學者對此進行了較為充分的研究。 J.Li等作者於2020年3月就已經發表論文表示，越來越多的證據表明，在COVID-19中經常發生肝損傷，尤其是在多器官損傷患者中。肝損傷本身通常表現為血清轉氨酶的短暫升高
因此我們認為肝炎在新冠病毒感染患者當中是一種較為常見的並發症，多數情況下肺部炎症掩蓋了肝炎的症狀。同時在2020年全球普遍接種疫苗之後，患者將麵臨更輕微的肝部炎症，所以較難被科學研究者察覺。然而隨著病毒的進一步變異，奧密克戎對疫苗的擊穿作用越發明顯，今後肝炎並發症也將更多的展現出來。
5至15歲兒童疫苗接種比例較低等原因，導致在新冠病毒大流行當中，當兒童通過自身免疫力抵抗病毒所帶來的炎症之後，其肝炎並發現象逐漸被顯露出來。值得留意的事件是，由於兒童的肝功能尚未發展成熟，所以即便兒童在新冠病毒的感染下沒有體現出肝炎並發症狀，卻也可能因為接種mRNA疫苗而引發肝炎（TobiasBoettler等， DOI:10.1016/j.jhep.2022.03.040），或者因為新冠病毒治療期間所服用的藥物而引發肝炎。如臨床肝炎和黃疸的現象。
綜合本文1至3節所做出的陳述，依據新冠病毒以ACE2為媒介入侵人體的過程及相關案例表明，肝炎症狀是新冠病毒肺炎症狀的常見並發症，而這種肝炎症狀分為三類，即：新冠病毒感染的直接症狀、疫苗接種的不良反應、藥物治療的副作用，三種類型的肝炎均由新冠病毒大流行引發，擁有相似的臨床現象。新冠病毒大流行肝炎不屬於人類已知ABCDE（甲乙丙丁戊）五種肝炎中的任何一種。因此我們建議將這一類肝炎症狀統一命名為“F型肝炎”，即“己”型肝炎。在這裏我們需要明確一點，即該“不明原因肝炎”是被新冠病毒大流行的背景涵蓋的，提升兒童免疫力是一種可能有效的解決方案，但這絕對不意味著所謂的“兒童隔離”是其致病因素，因為從第4節的陳述當中我們可知，兒童在新冠病毒及其變異毒株大流行的社會背景下，出現肝炎症狀問題，是殊途同歸的結果，因此提升兒童抵抗力可能需要感染新冠病毒之外的其它手段。值得注意的是，截至本文發稿時為止，全球科學家都在為這種“不明原因肝炎”尋找科學上的因果關聯，
