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國家地理中文網 ｜2023-10-03
卡塔琳·卡裏科（Katalin Kariko），這是位非凡的女人。在我能搜集到的所有照片裏，她都在微笑。
在mRNA疫苗(信使RNA)被廣泛關注之前，她的履曆中寫滿了失敗。如今她被認為是這一前沿技術的最早發明人之一。
但在她臉上看不到這些“失敗”，她隻是在享受她熱愛（電視劇）的事物。
科學上的一潭死水
傳統疫苗，將滅活或者減活病毒，注射入人體，引發人類的免疫係統抗體。
這需要很長時間培育和優化病毒，而且，注射進人體的病毒，可能給人帶來風險。
mRNA疫苗，並不需要真正的病毒注射到人體，而是人造一個RNA片段，引發人體同樣的免疫反應，從而達到抗體的作用。
因此,它更安全，更有效，研發生產速度也會快十倍。
卡裏科一生癡迷的就是mRNA疫苗的研究，然而這是一條坎坷之路。
1980年代，人類對它的了解剛剛開始，這是一個遠遠還看不到成果的基礎研究。直到1990年開始，科學家嚐試用mRNA來製造新藥，但結果都很不理想。
絕大多數mRNA在到達靶細胞之前，就被人體的防禦係統破壞了。
更嚴重的是，人體會本能地反擊外來入侵者，產生嚴重的免疫反應，可能導致死亡。
多數科學家都放棄了，mRNA領域當時被稱為“科學上的一潭死水”。但卡裏科堅信：她可以找到某種轉移 RNA，不會引起與mRNA 相同的人體免疫反應，從而確保對人體的有效和安全。這種堅持被當時的同行認為是“不太符合科學工作規範。”
她的學術生涯從來就沒有“順利”二字。
四處流竄的科學狗
卡裏科在匈牙利的一個沒有自來水、冰箱或電視的小房子裏長大。父親是屠夫，母親是簿記員。
她小學曾獲得一次全國生物學比賽三等獎。
她回憶到：我的童年很有趣也很快樂。
她獲得博士學位後，在賽格德大學匈牙利生物研究中心生物化學研究所繼續她的博士後研究。
1985 年，實驗室失去資金支持，她失業了。
那年她30歲，她與丈夫和 2 歲的女兒決定離開匈牙利前往美國。
由於政府隻允許攜帶100英鎊，他們用一隻泰迪熊走私了 900 英鎊，這是他們在黑市上賣車所得的錢。
1985 年至 1988 年間，她在費城坦普爾大學和馬裏蘭州貝塞斯達健康科學統一服務大學擔任博士後研究員期間，參加了一項臨床試驗，其中患有艾滋病、血液病和慢性病的患者用雙鏈 RNA (dsRNA) 治療疲勞綜合症。
這被認為是開創性的研究，但dsRNA 誘導幹擾素的分子機製始終搞不清楚，盡管幹擾素的抗病毒和抗腫瘤作用已得到充分證明。
項目很快又沒有了。
1989年，卡裏科在賓大心髒病專家Elliot Barnathan那裏找到一份工作，研究助理教授。
她和Barnathan博士計劃將mRNA插入細胞，誘導它們產生新的蛋白質。
他們的試驗卻遭到不少同行的嘲笑。Barnathan博士不久後就另謀他就。
卡裏科因為沒有財務支持，不得不換一個實驗室繼續工作，校方還屢屢施壓希望她辭職。
1990年，她提交了她的第一筆課題資助申請，正式提出建立基於mRNA的基因療法。
她想依靠課題成為正式教授，結果被拒絕。
1995年，因為沒有出什麽研究成果，她又被大學降級。
“我能造出任何一種mRNA"
1998年，卡裏科終於拿到了她的第一筆課題讚助：10萬美元。
同時她在複印機旁遇到了一個新同事——Drew Weissman，他剛從美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）跳槽到賓大。
兩人在複印機邊閑聊，卡裏科告訴他，我能造出任何一種mRNA。
Weissman信了，成為卡裏科的合作夥伴，直到現在。
2005年，他們終於找到解決人體免疫反應的辦法，用弱化的版本替換了一個RNA的模塊。
但他們關於對 mRNA 進行化學修飾以使其不具有免疫原性的關鍵發現，被《自然》和《科學》雜誌拒絕，幸好論文最終被小眾出版物《免疫》接受。
讀《免疫》的，有另一位牛人，斯坦福大學幹細胞生物學博士後Derrick Rossi。
他驚歎這篇論文是諾獎級別的發現，同時開始尋找投資，於2010年成立Moderna。
在德國，另一個團隊也看到了這項技術的巨大潛力，組建了新公司BioNTech。
他們都開發基於mRNA的癌症疫苗，技術公認都是基於卡裏科和Weissman的研究成果。
2019年底，新冠疫情爆發。2020年1月10日，中國科學家率先在網上發布了新冠病毒基因序列。
因為mRNA技術不需要病毒本身來製造疫苗，Moderna、BioNTech和其他公司的研究人員立刻開始工作，最終快速製造出了新冠mRNA疫苗。
卡裏科瞬間名滿天下。
失敗是我的朋友
在哈佛的一次演講中，卡裏科強調她的成功“特別地依賴於失敗”，因為她所研究的是未知領域，路上遭遇了無數的障礙。
但她最終沒有放棄，全因為這樣的信念：“做自己熱愛的事情，無條件相信自己。”
她依然享受工作，熱愛研究，夢想著信使RNA技術能治療所有的疾病。
坐四十年冷板凳終獲諾獎：他們失敗，但從未放棄
澎湃新聞 ｜2023-10-02
·“作為一個女人和一個母親，我試圖告訴其他女科學家，你不必在家庭和事業之間做出選擇，你不必過度幫助你的孩子，你的孩子會以你為榜樣。”
·“20年來，在我們被外界所知曉或關注之前，我們通常一起坐在長凳上工作。我們通常在淩晨3點或5點互發電子郵件，給對方帶來新想法。”
北京時間10月2日17時45分，2023年諾貝爾生理學或醫學獎評選結果揭曉，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院（Karolinska Institute）的諾貝爾大會宣布，將該獎項授予美國科學家卡塔琳·卡裏科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman），因為他們發現了核苷堿基修飾（nucleoside base modifications），從而開發出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗。
卡裏科在10月2日接受諾貝爾獎委員會采訪時說，得知獲得諾獎的消息時，她正在費城郊區阿賓頓鎮的家裏睡覺，電話是由她的丈夫接起來的，她的第一反應是：“一定是有人在開玩笑。”
魏斯曼則是通過卡裏科最早獲知這個消息，他同樣也認為這是個玩笑。盡管在獲得諾貝爾生理學或醫學獎之前，兩位科學家已憑借其突破性研究獲得了多項大獎，包括2022年美國科學突破獎（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基礎醫學研究獎（The Lasker Awards），以及2023年蓋爾德納獎等。
“這是我一生的夢想，但我從來沒想過它會發生。”魏斯曼在接受諾貝尓獎委員會采訪時說。
截至此次頒獎結束，共有227名科學家獲得諾貝爾生理學或醫學獎，卡塔琳·卡裏科是第13位獲得該獎的女性科學家。
卡裏科在采訪中笑著提到，她於2018年去世的母親一直相信她會得諾貝爾獎。這似乎是天方夜譚，“我甚至不是教授，沒有團隊。”
卡裏科也提到自己的女兒，獲得兩屆奧運會賽艇冠軍的蘇珊·弗蘭西亞（Susan Francia），“我總是被介紹為‘蘇珊的媽媽’。現在我的女兒和我一起參加了幾次頒獎典禮，她被介紹為‘凱蒂的女兒’。” 作為一個女人和一個母親，卡裏科說：“我試圖告訴其他女科學家，你不必在家庭和事業之間做出選擇，你不必過度幫助你的孩子，你的孩子會以你為榜樣。”
魏斯曼和卡裏科性格迥異，前者沉默寡言，後者稱自己愛吹牛，但二人的科學對話非常活躍。“20年來，在我們被外界所知曉或關注之前，我們通常一起坐在長凳上工作。我們通常在淩晨3點或5點互發電子郵件，給對方帶來新想法。”魏斯曼表示。
魏斯曼在采訪中透露，他們已經成立了一個新的小組，以對抗疫苗猶豫、錯誤和虛假信息。因為盡管疫苗很重要，如果不接種，它也不會起作用。他認為，自己的這項工作能幫助那些相信科學的人。
坎坷的mRNA研究之路
卡裏科於1955年出生於匈牙利的小鎮小新薩拉什（Kisújszállás），她的父親是一名屠夫，母親是一位簿記員，她在一個沒有自來水、冰箱或電視的小房子裏長大。小學期間，她就在科學方麵表現出色，曾在生物學競賽中獲得全國第三名。
1973年，卡裏科考入匈牙利著名學府塞格德大學（University of Szeged），在大學裏，她第一次在一場學術報告裏聽說了信使RNA（mRNA），它攜帶著DNA中的遺傳信息，直接指導蛋白質的合成，承擔著“傳訊者”的角色，卡裏科產生了濃厚的興趣。1978年，她選擇攻讀博士學位，重點研究mRNA的應用，於1982年獲得博士學位，並繼續在大學的生物研究中心（Biological Research Centre, Szeged）從事博士後研究。
然而3年後，她所在實驗室斷了經費，她隻好帶著丈夫和2歲的女兒離開匈牙利前往美國，去美國費城的天普大學（Temple University）從事博士後研究。當時，匈牙利政府隻允許她們隨身攜帶100美元離境。卡裏科一家在黑市賣掉了她們的車，把900英鎊藏在（約合現在的人民幣2.4萬元）女兒的毛絨熊玩具裏，動身赴美。
四年後，她被美國賓夕法尼亞大學聘用，與心髒病專家埃利奧特·巴納森（Elliot Barnathan）一起研究mRNA。卡裏科獲得了“研究助理教授”的職稱。這是一個初級職位，雖然頭銜中有“教授”一詞，卻無緣享有盛譽和安全的終身教職軌道，她需要贈款或有額外資金的同事的支持，才能開展工作。
當時，卡裏科和巴納森設想是在體外合成mRNA，再將其注射到細胞內，讓它們產生一種受體蛋白。如果實驗成功，這些細胞就能結合一些原本結合不了的分子，如果給這些新分子加上放射性，就可以通過檢查細胞是否結合了具有放射性的分子，來評估mRNA是否真正誘導了受體產生。
最終，她們的想法得到了概念驗證。當數據顯示細胞裏存在本不會被合成的蛋白質時，卡裏科回憶道：“感覺自己是能創造生命的神。”
然而不久後，巴納森就離開了學校，前往生物技術公司任職，沒有帶走卡裏科。她隻能選擇別的實驗室，或者自主申請研究經費。與她共事過的一名同事大衛·蘭格（David Langer）向她遞出救命稻草，推薦她進入神經外科係主任的實驗室，這支新的團隊嚐試用mRNA技術指導血管合成能擴張血管的分子，但多輪實驗均以失敗告終。後來，收留她的神經外科係的主任也離開了學校。卡裏科第三次失去實驗室與依靠。
當時，卡裏科的研究方向不被大部分科學家看好。卡裏科剛進入賓夕法尼亞大學就開始一次又一次地申請研究經費，一次又一次地被拒絕，如此循環長達8年。直到1995年，她來到賓夕法尼亞大學的第六年，卡裏科被降級降薪。她曾在接受媒體采訪時回憶，她當時剛剛做出一些重要的發現，學校就把她轟出了實驗室，在動物房邊上給她安排了一個小房間辦公、做實驗。
同一時間段，她又被診斷出癌症，需要進行兩次手術。而她的丈夫由於簽證問題不得不滯留匈牙利，長達半年無法返美。她隻能一邊接受治療，一邊照顧孩子。那是卡裏科的至暗時刻，她也曾想過放棄：“我想去別的地方，或者做別的事情。我也想也許我不夠好，不夠聰明。”
卡裏科沒有離開，她對mRNA的癡迷仍然使她熬了下來。蘭格曾向媒體表示，卡裏科是科學界的女性，這一事實可能使她更容易被忽視，但她沒有玩科學界的遊戲。他回憶說，卡裏科曾在一次實驗室會議上站起來，對一位資金充足的教授提出的數據進行了尖銳但準確的批評。
“美國研究的現實是，追求名單上金錢數額的名列前茅，今天仍然如此。卡裏科恰恰相反，她不為錢做任何事情。她正在做她能做的最好的科學，她對如何駕馭這個世界沒有任何政治頭腦。”蘭格說道。
邂逅完美搭檔
1997年，德魯·魏斯曼（Drew Weissman）來到賓夕法尼亞大學。他於1959年在美國馬薩諸塞州列克星敦（Lexington, Massachusetts）出生，父親是猶太人，母親是意大利人。從小，他就比其他孩子更自律，更自我，也更有能力。他的妹妹說：“他天生老成，好像出生就有40歲。”
1987年，魏斯曼畢業於美國波士頓大學（Boston University），獲得博士學位，後在美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）進行博士後研究，師從著名傳染病科學家福奇（Anthony Fauci）。
他似乎在生活中堅定地意識到自己是誰，想做什麽。他的妻子瑪麗·艾倫（Mary Ellen）回憶說，有一次，她的丈夫打斷她，毫無惡意地說：“我們今天已經談過了。”
對魏斯曼來說，科學是核心。艾倫說：“他接受過醫生培訓，因為他想成為一名更好的科學家，他夢想自己的工作可以帶來一種疫苗或療法，使人們受益。他隻是想做他的事情，思考事情，讓他的大腦快樂並繼續前進。”
魏斯曼自己也在接受諾貝尓獎委員會采訪時說：“沒有什麽能分散我對工作的注意力。”一位在魏斯曼實驗室攻讀研究生學位的研究人員評價他“喜歡科學，喜歡基礎研究。很好奇，沒有野心”。
1997年，卡裏科和魏斯曼在一台複印機旁偶然相遇。當時卡裏科沒有經費訂閱雜誌，為了看最新的論文，她需要複印。熱情的卡裏科向魏斯曼透露自己是一名RNA科學家，並向他展示mRNA的巨大潛力。當時，魏斯曼想製造一種HIV疫苗，正在考慮不同的技術，就問她能不能用mRNA做出抗HIV病毒的疫苗，卡裏科說：“我能製造任何一種mRNA。”
於是，魏斯曼邀請卡裏科進入自己的實驗室擔任初級研究員，二人達成一致，共同解決mRNA誘發機體炎症反應的問題。這是“改變世界”的科學合作的開始。
2004年，卡裏科完成了一個關鍵實驗，發現了在不引起嚴重免疫反應的情況下，讓mRNA進入細胞的方法。她從哺乳動物和細菌中直接提取mRNA，並用它們處理細胞，結果發現哺乳動物mRNA基本不激活免疫應答（線粒體mRNA除外），而細菌mRNA則誘導細胞因子的釋放，這一結果說明，誘發免疫應答的原因不在mRNA本身，而應該在其結構差異。
於是，卡裏科和魏斯曼嚐試對體外合成的mRNA進行堿基修飾，結果使免疫應答能力大大減弱（後來動物實驗也證明修飾後的mRNA不再產生嚴重炎症反應）。這意味著通過體外堿基修飾，mRNA體內應用的安全性得到了有效解決。
2005年，被拒稿十多次後，卡裏科和魏斯曼將他們的發現發表在《免疫》（Immunity）期刊上。在論文中，他們富有前瞻性地寫道，這一突破將是設計治療用RNA的關鍵。隻是在當時，科學界更多認為這是一種不切實際的幻想。
卡裏科和魏斯曼想，這改變了一切，然而什麽也沒發生。但這篇論文被正在美國斯坦福大學（Stanford University）做博士後的年輕學者德瑞克·羅西（Derrick Rossi）看見了，他大受震撼，並敏銳地意識到這一方法的巨大應用潛力。2010年，羅西創立了一家名為Moderna（莫德納）的公司，使用mRNA技術開發疫苗和藥物。
幾乎是同時，德國新興生物技術公司BioNTech也發現了mRNA技術的潛力，從卡裏科和魏斯曼處獲得了專利授權，開發個體化的癌症疫苗。當時，BioNTech還是一家名不見經傳的小公司，從未創造過獲批上市的醫療產品，連公司網站都沒有。
2013年，賓夕法尼亞大學拒絕恢複卡裏科的職位，又在知識產權許可上與她產生分歧，她被迫退休。希望自己能夠接觸病人的卡裏科於2015年加入BioNTech，擔任高級副總裁。
這對於卡裏科來說並不是一個美好的決定，整整一個星期的晚上，她每天都是哭著睡著的。“我決定去德國，去一家沒有網站的生物技術公司，把我的丈夫和家人拋在腦後。我到底在做什麽？”卡裏科在10月2日接受諾貝爾獎委員會采訪時說，在艱難的時刻，她的丈夫支持她，並對她說：“你知道，當你最終去德國，會發現也許BioNTech是合適的地方，試一下，我確保你不會後悔。”9年來，她往返於美國和德國。
“我們沒有放棄”
2020年初，新冠（COVID-19）疫情在全球範圍內暴發。mRNA技術成為開發新冠疫苗最先進的平台。
2020年1月11日，中國疾病預防控製中心傳染病預防控製所研究員張永振研究團隊公布了新型冠狀病毒全基因組序列。1月13日，序列被確定，Moderna開始製作mRNA，在兩天內就設計出了莫德納疫苗。BioNTech則在數小時內就設計出了其mRNA疫苗，即複必泰疫苗。
2020年11月9日，美國輝瑞公司與BioNTech聯合宣布，基於一項Ⅲ期臨床結果，其研發的新冠mRNA疫苗BNT162b2有效率超過90%（最終數據顯示有效率可達95%）。得知這一消息，卡裏科對丈夫說：“Oh，它有效，我早就知道它有效。”為了慶祝，她吃了一盒Goobers巧克力花生。魏斯曼則和家人一起點了意大利菜外賣，還配了酒。
一周後，Moderna宣布，其開發的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。
在獲得2021年拉斯克醫學獎後，62歲的魏斯曼收到來自世界各地的感謝信，感謝他和卡裏科艱苦卓絕的工作，“又讓擁抱和親密成為可能了”。這位臉上很少閃爍情緒的科學家對全世界的讚賞感到震驚，他對湧出的大量資金感到困惑，對簽名和合影的要求也難以置信。他回憶起2005年，那個他們認為自己改變了世界的時刻，“我們的電話從來沒有響過，沒有人在乎。”
而這次在接到搭檔的電話、得知他們一起獲得了2023年諾貝爾生理學或醫學獎時，他相信了。“因為這是一個不為任何機構工作，並且從不期待任何獎項的人說的話。”這次，他們的電話也一定會響個不停。
2021年，魏斯曼曾在美國德雷塞爾大學（Drexel University’s College）醫學院的畢業典禮上祝願年輕的醫生們一生感到沮喪。“實現目標的人是那些麵對挫折，並處理它，理解它，並利用它的人，我們一再跌倒，被擊倒，被忽視。我們一直站起來，我們沒有放棄。”魏斯曼說。
mRNA疫苗為抗擊新冠疫情做出了重要貢獻，但mRNA技術的價值不止於此，魏斯曼還希望用mRNA疫苗來戰勝流感，阻止下一次冠狀病毒大流行，預防皰疹，終結艾滋病毒，以及與基因編輯技術相結合等。
新晉諾獎得主：中年失業、患癌，還培養了個奧運冠軍
2020年12月起，英國、加拿大、美國等國家相繼批準了輝瑞製藥與德國BioNTech聯合開發的新冠mRNA疫苗緊急使用，人們終於看到了結束全球新冠疫情的希望。
與其他疫苗相比，mRNA疫苗具有諸多優點：首先是安全性高，mRNA不具備感染性，也不必整合到基因組，其在體內壽命可根據需要通過體外操作來實現（避免長期滯留帶來危害）；第二是免疫性好，目前的mRNA疫苗已較為穩定，可在細胞內進行高效表達產生蛋白質，啟動高效免疫應答反應；第三，量產迅速，mRNA體外製備技術非常成熟，可根據需要快速、便捷地製備出大量疫苗。
隨著全世界的目光聚集在新冠mRNA疫苗上，這項技術背後曾經默默無聞的關鍵科學家也浮出水麵，接受各大媒體的采訪。她就是來自匈牙利的女生物化學家卡裏科（Katalin Karikó），今年65歲了。
卡裏科在賓州家中工作。from STAT
一、沒有回頭路
1955 年 1 月 17 日，卡裏科出生於匈牙利東部小鎮小新薩拉什（Kisújszállás）一間燒著木屑爐子的小屋。仔細檢查父親每日屠宰的豬，便是她的科學啟蒙課。
1973年，卡裏科考入匈牙利名校塞格德大學（University of Szeged），義無反顧地選擇了理科。在大學裏，她第一次在一場學術報告裏聽說了信使RNA（mRNA），它攜帶著DNA中的遺傳信息，直接指導蛋白質的合成，承擔著“傳訊者”的角色。卡裏科對這種神奇的分子產生了濃厚的興趣。1978年，她選擇攻讀博士學位，重點研究mRNA的應用。
20世紀七十年代，基因工程誕生，不久基因治療的概念也應運而生，但這些操作均是以DNA為目標，而卡裏科卻認為mRNA更有前途。畢業後，她選擇了進入匈牙利科學院塞格德生物中心（Biological Research Centre, Szeged）生物物理研究所。當時，許多人博士畢業後去美國留學深造，但卡裏科對此並不動心，她認為國內同樣可以實現自己的願望。遺憾的是，卡裏科這個美好願望於1985年破滅了，她被單位解雇了。
多年後，卡裏科在一次接受采訪時曾表示，如果她繼續留在匈牙利國內，很有可能成為一個充滿抱怨的、平庸的科研人員。無路可退的卡裏科不得不重新開始找工作。一開始她想在歐洲找個職位，但最終，她隻能遠赴大西洋彼岸的費城。在那裏，美國天普大學（Temple University）為她提供了一個博士後職位。
沒有手機、沒有信用卡，夫婦兩人帶著年僅兩歲的女兒，踏上了異國他鄉。政府不允許兌換超過100美元的現金，他們就在黑市賣掉了車，把900英鎊縫在女兒的泰迪熊裏偷偷帶出境。卡裏科說：“我們沒有回頭路。我們在那裏舉目無親。”
1985年，卡裏科在美國天普大學（Temple University）重啟科研道路。遺憾的是，首站並不順利。四年後，她與導師發生了一次衝突，主要原因還是兩人對待mRNA觀念有差異。像當時的許多科研工作者一樣，導師也不看好mRNA的研究。1990年，卡裏科加入賓夕法尼亞大學。這時，一項最新進展進一步堅定了她開展mRNA應用的決心。
二、也許我不夠優秀，不夠聰明
1990年，威斯康星大學一個研究小組首次將mRNA注射到小鼠體內（doi: 10.1126/science.1690918），並檢測到了相應的蛋白表達；兩年後，另一個研究小組進一步在大鼠中證明，體外注入的mRNA表達出的蛋白還具有生理活性。如果這兩個結果成立，就意味著采用病原體關鍵蛋白的mRNA，也會產生病毒蛋白，並激發免疫應答，從而發揮疫苗的作用。
這個邏輯推理很容易獲得，但是許多科學家對此並不看好。因為這麽做存在諸多現實問題，用mRNA做疫苗至少有三大缺陷：穩定性差（目前這個問題依然存在）、體內效率低下和激發機體先天免疫係統（引起嚴重炎症反應，導致動物立即死亡）。在許多科學家看來，這些困難都是難以逾越的科學鴻溝，尤其是第三個缺陷，可能最終都難以搞定。這種費力不討好的事情自然沒幾個人願意做，再說傳統的疫苗製備策略已足足夠用，何必舍近求遠？
“主流看法”勢必會影響一個領域的發展。許多mRNA研究的大牛都退避三舍，不再提起用mRNA做疫苗這碼事，領域內默默無聞的新兵遇到的阻力也就可想而知。
進入賓夕法尼亞大學的當年，卡裏科就提交了基金申請，想嚐試采用mRNA開發疫苗。在這樣的主流背景下，申請失敗了。然而沒想到，隨後幾年，年年申請，年年被拒，竟達八年無法為這一課題申請到基金。她回憶說，“我每天晚上都在寫基金、寫基金、寫基金，結果每次都被打回來、打回來、打回來。”你有千條妙計，我有一定之規；任你說得天花亂墜，我就不給你基金。這一今天看來並不怎麽“大逆不道”的想法，同行專家就是不予通過。2004年諾貝爾化學獎得主赫什科（Avram Hershko）就認為，專家總是墨守成規，許多觀點不值得接受（由於泛素加熱後仍保持活性，由此他們認定泛素不可能是蛋白質）。
老板們終於看不下去了。1995年，來到賓大的第六年，卡裏科迎來了降級降薪。她回憶到，她當時剛剛做出一些重要的發現，學校把她轟出了實驗室，在動物房邊上給她安排了一個小房間辦公做實驗。更慘的是，這個節骨眼，她又被診斷出癌症，需要進行兩次手術，而她的丈夫由於簽證問題不得不滯留在匈牙利，長達半年無法返美。她隻能一邊接受治療，一邊照顧孩子。
一般人有此遭遇，早就離開學術界了，但卡裏科還是熬了下來：“我想過去別的地方，研究別的東西。我還想過可能是我不夠優秀，不夠聰明。我努力說服自己：萬事已經俱備，我隻需要把實驗做得更漂亮就行了。”
幸運的是，卡裏科最終康複了，並繼續開展自己的實驗。由於各方限製，做事可謂舉步維艱。沒經費訂雜誌，為了看到最新的論文，她還得去複印。在1997年一次複印時，卡裏科結識了剛到賓大不久的免疫學家韋斯曼（Drew Weissman）。韋斯曼對卡裏科的想法很感興趣，決定資助她繼續開展研究，她的項目也正式成為“韋斯曼-卡裏科項目”。卡裏科當時的境遇可說降到了冰點，待遇比技術員都要低，韋斯曼的幫助可謂是雪中送炭，不僅僅是資金支持，同樣重要的還有精神鼓勵。
三、峰回路轉，再起波瀾
卡裏科的研究逐漸有所起色。1998年，期盼已久的基金終於得到批複，盡管隻有區區10萬美元，但至少是一個好的開始。第二年，又獲得100萬美元資助。卡裏科和韋斯曼商討後達成一致——需要首先解決mRNA應用的安全性問題，也就是理解mRNA誘發機體炎症反應的原因。
上世紀九十年代，先天免疫機製的闡明拓展了人們對免疫係統的認識。1998年，美國免疫學家巴特勒（Bruce Beutler）發現樹突細胞等免疫細胞的表麵存在Toll樣受體 (TLR) 家族，能識別細菌成分（如脂多糖），兩者結合就會激活並啟動先天免疫應答，巴特勒也因為這一發現分享2011年諾貝爾生理學或醫學獎。
卡裏科推測，mRNA注射到動物體內誘發炎症，可能是因為它們可被TLR分子識別。為驗證自己假說的正確性，卡裏科首先建立一個體外係統模擬炎症反應，應用人工合成的mRNA直接處理細胞，確實激活了免疫應答，釋放出大量免疫因子。進一步研究發現，多種TLR分子（包括TLR7,8等）確實可以識別體外注入的mRNA。
2004年，卡裏科完成了一個關鍵實驗。她從哺乳動物和細菌中直接提取mRNA，並用它們處理細胞，結果發現哺乳動物mRNA基本不激活免疫應答 (線粒體mRNA除外)，而細菌mRNA則誘導細胞因子的釋放，這一結果說明，誘發免疫應答的原因不在mRNA本身，而應該在其結構差異。當時已知，哺乳動物mRNA存在廣泛的堿基修飾現象，而細菌等原核生物則通常不存在這一現象（與體外合成的mRNA類似）。於是，卡裏科對體外合成的mRNA也進行了堿基修飾，結果使免疫應答能力大大減弱（後來動物實驗也證明修飾後的mRNA不再產生嚴重炎症反應）。其實，哺乳動物識別非修飾mRNA（外源物成分），但對修飾mRNA視而不見的能力恰恰是免疫係統的基本特征——區分“非我”，也是機體對自身的保護。這一發現意味著，mRNA體內應用的安全性得到了有效解決（通過體外堿基修飾來實現）。
卡裏科進一步研究還發現，體外合成的mRNA通常會汙染一定量的雙鏈RNA，而雙鏈RNA也會引發免疫應答，因此她對最初合成的RNA進行純化，除去雙鏈RNA。這種操作一方麵減少了炎症發生，更重要的是極大增加了mRNA在體內的蛋白生成效率，從而解決mRNA應用過程中效率低下的難題。卡裏科共發表70多篇論文，絕大多數聚焦於mRNA體外製備方法的改進和完善，解決實際應用過程中麵臨的諸多問題。
2006年，卡裏科和韋斯曼申請了第一個mRNA相關專利——含修飾核苷酸的mRNA製備及應用，主要涉及無免疫原性、包含核苷酸修飾等特性的mRNA（專利號：US 8278036）。迄今為止，她已擁有十幾個專利，全部圍繞著mRNA製備方法的改進、實用化操作和應用。當年，她與人和合作共同成立了一家生物技術公司——RNARx，嚐試開發mRNA藥物（主要開發治療貧血的EPO mRNA），但公司最終於7年後關閉。卡裏科期望的mRNA應用熱潮並未出現，市場對這項研究並不熱衷，因此也少人問津。
2010年，轉機再次出現。正在斯坦福大學做博士後的羅西（Derrick Rossi）發現了卡裏科的文章，並敏銳意識到這一方法的巨大應用潛力。他成立了一家生物技術公司——也就是Moderna，應用mRNA開發疫苗和藥物。與此同時，卡裏科也將自己的技術轉讓給德國一家新興生物技術公司BioNTech。彼時，BioNTech還蝸居在德國美因茨大學（Mainz university）的校園內，連公司網站都沒做起來。
2013年，卡裏科與賓夕法尼亞大學又發生一次不愉快，校方拒絕恢複她1995年降薪的教師職位，又在知識產權許可上與她產生分歧（賓大將知識產權賣給了另一家公司）。最終，卡裏科選擇辭職，加入BioNTech並擔任高級副總裁。校方對卡裏科極盡刻薄，稱BioNTech是一家連網站都不存在、名不見經傳的小公司，暗示卡裏科的選擇毫無價值。
隨著mRNA技術在應用過程中的進一步改進，兩家公司距離真正的市場成功越來越近。2017年，Moderna開始開發寨卡病毒mRNA疫苗；2018年，BioNTech與輝瑞公司合作開發流感mRNA疫苗，嚐試從實驗室走向應用。但市場仍不買賬，投資者對mRNA疫苗應用前景並不看好，兩家公司隻能 “艱難度日”。
在這沉默苦悶的研究歲月中，比卡裏科出名更早的是她的女兒祖薩娜·弗朗西亞（Zsuzsanna Francia）。也許是繼承了母親堅忍不拔的精神，祖薩娜在2008年北京奧運會和2012年倫敦奧運會上連續奪得了劃船比賽冠軍。
2012年倫敦奧運會，卡裏科夫婦祝賀女兒奪取奧運金牌。Katalin Kariko供圖
四、完美救贖
2020年初，新冠肺炎暴發，新冠病毒蔓延全球。
1月11日，中國疾控中心張永振研究團隊在病毒學網站（virological.org）公布了新型冠狀病毒全基因組序列。
序列剛剛公開，歐美的製藥公司就開始研究mRNA疫苗將要使用的序列。
1月13日，序列確定，Moderna開始製作mRNA。
後來的事情，我們都知道了。
在全球多國參與的新冠疫苗開發競賽中，mRNA疫苗的優勢（研發時間短）充分體現，在得到新冠病毒刺突蛋白（S）mRNA信息基礎上，快速開啟設計、製備、動物實驗、臨床實驗等步驟。11月9日，輝瑞與BioNTech聯合宣布，基於Ⅲ期臨床結果，其研發的新冠疫苗mRNA BNT162b2有效率超過90%（最終數據顯示有效率可達95%）；一周後，Moderna宣布，其開發的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。
當卡裏科聽到BioNTech三期臨床振奮人心的結果後，她的第一反應是：“得救了！我拚命地吸氣，我太興奮了，我真怕我死了……”懸了許久的心終於可以得到些許休息。卡裏科希望mRNA疫苗能在隨後新冠肺炎預防方麵發揮重要作用，並期望mRNA技術能在更多疾病治療方麵得到廣泛應用。
現在已經是哈佛大學幹細胞研究所教授的羅西認為，如果mRNA疫苗最終在新冠肺炎疫情方麵發揮了關鍵性作用，卡裏科和韋斯曼絕對配得上諾貝爾化學獎。
此時距卡裏科最初開始研究mRNA已有四十多年，距離她的關鍵技術突破也有了十五年。
一文了解新晉諾獎得主Katalin Karikó博士
華爾街見聞 ｜2023-10-02
在隱忍了約40年，在走出至暗時刻後，她終於迎來了屬於自己的黃金時代，做出了劃時代的發現。
十年前，卡塔琳·卡裏科（Katalin Karikó）博士丟掉了工作，被迫離開了學術界。在那時，這位新晉諾獎得主怎麽也想不到，她的人生會在十年後經曆如此大的轉折。
鄰居家也沒有自來水
1955年，卡裏科出生於匈牙利的小新薩拉什，一座人口才一萬出頭的小鎮。她的生活條件用現在的眼光看，已經不能用簡陋來形容了——家裏沒有電視，沒有冰箱，甚至沒有自來水。每次取水，都需要跑到街正中去打水。卡裏科對此並不以為然，甚至沒有意識到環境的惡劣，因為”鄰居家也沒有這些東西。
“她的家庭也看似和科學無關：父親是一名屠夫，母親是一名會計，但這並不妨礙年幼的她立誌在將來成為一名科學家——“我喜歡觀察不同動物的內髒和心髒，這可能是我科學興趣的來源。” 卡裏科說。 有趣的是，進入大學的卡裏科卻對植物產生了濃厚的興趣。”別人都覺得植物很無聊，但我愛死植物了。“直到快畢業時，她才在Jeno Tomasz教授的影響下，將鑽研的領域轉向了RNA，並開始攻讀博士學位。當時，科學家們才發現幹擾素誘導的抗病毒反應似乎由RNA介導。如果能在細胞內合成這些RNA，或許是種有力的抗病毒方法。
▲卡裏科與她的家人在1985年的合影（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Katalin Kariko）
天普大學的生活喜憂參半。喜的是她的導師也對RNA療法感興趣，並嚐試用這種新奇的分子來治療HIV感染；憂的是卡裏科參與的第一項RNA臨床試驗並不成功。一篇《柳葉刀》文章記錄了他們的失敗。
不久後，卡裏科再次失業。
至暗時刻
離開天普大學的卡裏科在賓夕法尼亞大學找到一份工作，在Elliot Barnathan教授的課題組研究mRNA療法在心血管疾病中的應用。這不是什麽充滿前景的職位——卡裏科的頭銜是“研究助理教授”，雖然掛著助理教授的名，卻無緣傳統的晉升通路。能在實驗室留多久，完全要看科研經費是否充足。
而她的研究方向更不被人看好。當時，她的工作是要在體外合成mRNA，再將其引入細胞內，讓它們產生新的蛋白質。“很多人都嘲笑我們的想法。”Barnathan教授回憶道。近些年的mRNA療法當然是熱門話題，但三十年前，mRNA領域可謂一片死氣沉沉。
卡裏科與Barnathan教授的設想是先把mRNA注射到細胞裏，讓它們產生一種受體蛋白。如果實驗成功，那麽這些細胞就能結合一些原本結合不了的分子。如果再給這些分子加上一點放射性，那麽我們就可以通過檢查細胞是否結合了具有放射性的分子，來評估mRNA是否真正誘導了受體產生。
在一間逼仄的實驗室，兩名科學家守在儀器旁，焦急地等待結果。打印機吐出了數據，顯示細胞裏有本不會被合成的蛋白質。換句話說，他們注射進細胞的mRNA，真的能讓細胞合成所想要的蛋白！
卡裏科回憶說，那一刻，她感覺自己是能創造生命的神。
但命運隨即給她開了一個玩笑。不久，Barnathan教授跳槽前往生物技術公司任職，他沒有帶走卡裏科。擺在她麵前的隻有兩條路，要麽找到一個實驗室掛靠，要麽自己申請到科研經費。卡裏科不擅申請經費，mRNA技術在當時也未臻成熟。
曾與她共事的一名同事短暫遞出了救命稻草，向神經外科係的主任推薦了卡裏科，為她謀得了一席之地。這支新的團隊嚐試用mRNA技術指導血管合成能擴張血管的分子，但多輪實驗均以失敗告終。再後來，同事自己，乃至神經外科係的主任都離開了學校。卡裏科再次陷入孤立無援的境地。
隨著她曾為之付出無數心血的mRNA技術走進了死胡同，拿不出成果的卡裏科從研究助理教授被貶為高級研究人員。禍不單行，一次體檢意外發現她得了癌症，而自己的丈夫則因為簽證原因被困在了匈牙利，無法陪她分憂。
大洋彼岸未能帶來她的應許之地，卡裏科的人生陷入了至暗時刻。
命運的邂逅
1997年，賓夕法尼亞大學來了一名叫做德魯·魏斯曼（Drew Weissman）的學者。在一台複印機旁，兩人偶然地相遇了。閑聊中，魏斯曼說自己曾在美國國家過敏及傳染性疾病研究所工作，師從著名傳染病科學家Anthony Fauci博士。目前他在研究樹突狀細胞。
卡裏科對樹突狀細胞一無所知，還以為這是哪種神經細胞的別稱（實際上這是免疫反應中極為重要的抗原呈遞細胞）。她簡單介紹說自己是一名RNA科學家，問魏斯曼有沒有興趣用她的mRNA分子來做點什麽。
▲這兩名科學家也斬獲了2021年的拉斯克臨床醫學研究獎，該獎項素有“諾獎風向標”之稱（圖片來源：拉斯克獎官網截圖）
麵對興奮的魏斯曼，卡裏科感到有些不好意思——她知道她的mRNA分子隻能在細胞裏起作用。一旦放到動物體內，就會引起嚴重的免疫反應——動物的免疫係統會把合成的mRNA視為外物進行攻擊，讓它們無法生效。在mRNA技術的應用上，這是一個難以逾越的障礙。
對mRNA技術的共同興趣，讓兩人一拍即合，決定共同挑戰這一難題。這不僅讓他們成為了科研上的長期搭檔，也奠定了今年斬獲諾貝爾獎工作的基礎。
“轉運”的轉運RNA
為了尋找不讓mRNA引起免疫反應的方法，卡裏科決定對這些RNA分子做多種不同的修飾，讓它們在免疫係統前看起來變得有所不同，或許就能逃過免疫係統的眼睛。
多年的研究下，他們已經發現多聚尿苷（polyuridine）修飾可以激發針對RNA分子的免疫反應，而多聚腺苷酸酯（polyadenylate）則能抑製這些分子的免疫原性。而當卡裏科給mRNA分子加上多聚A的尾巴，則能進一步減少免疫反應。
有趣的是，在研究中，卡裏科選擇了多種其他RNA分子作為對照組，而一種叫做轉運RNA（tRNA）的分子卻沒有引起任何免疫反應！起初她以為原因在於tRNA很短，但結果卻發現原因不僅如此。“如果tRNA不會誘導任何細胞因子的產生，我為什麽還要去研究多聚A的尾巴呢？”卡裏科不禁反問道。
人們很早就知道，tRNA上有很多化學修飾。從結構上看，這些化學修飾就像是偽裝一樣，能躲開免疫係統的攻擊。而當兩名科學家將這些化學修飾照搬到mRNA上後，奇跡出現了！修飾後的mRNA不再會引起額外的免疫反應，這也一舉粉碎了mRNA技術應用道路上的最大障礙。
在生物體內負責”轉運“的tRNA，這次實實在在給卡裏科轉了一次運。
2005年，兩名科學家在Immunity期刊上發表了他們劃時代的研究。論文中，他們富有前瞻性地寫道，這一突破將是設計治療用RNA的關鍵。
從學界走向業界
在科研工作之外，卡裏科也是一名優秀的母親。最初帶著藏有900英鎊的毛絨熊玩具和她一起來到大洋彼岸的女兒，後來也成長為一名優秀的賽艇運動員，拿過2次奧運金牌。
2013年，她的女兒前往歐洲參加比賽，卡裏科也回匈牙利老家探親，途中路過德國美因茨，並受邀給了一場報告，就此認識了BioNTech公司的首席執行官U?ur ?ahin博士。後者當即告訴她，自己想要用她的技術來開發新療法。
恰好當年，賓夕法尼亞大學決定不再和卡裏科續約。而她的又一次失業，反倒是促成了後來的佳話。2015年，卡裏科親自加入BioNTech，出任高級副總裁。在那裏，她繼續mRNA療法的研究，起初是治療癌症的細胞因子替代療法，隨後則是針對新冠等傳染病的疫苗。
▲mRNA疫苗的注射促使了刺突蛋白的生成，後者隨後被B細胞識別（圖片來源：諾貝爾獎官網；The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén）
根據諾獎的官方新聞稿，卡裏科和魏斯曼的工作不僅徹底改變了我們對mRNA與免疫係統相互作用的認知，也在我們所麵對的一場巨大的健康危機前，以前所未有的速度開發處了一種全新的疫苗。在未來，mRNA技術有著更為廣闊的應用空間。
正如她在接受諾獎委員會采訪時說的那樣，她未曾想過自己有朝一日能取得如此的成就。她的父親曾希望她女承父業，做一名屠夫。盡管她在16歲時誌願在長大後成為一名科學家，但她並不知道應該怎麽去實現這個夢想。
一路走來，她也有過許多挫敗和失望，在她最艱難的時刻，卡裏科一年賺不到6萬美元，要不斷更換實驗室，才能繼續從事科研工作。她的丈夫說她在工作上投入了如此多的時間，時薪隻有可憐的個位數。然而就是這樣一名科學家，在隱忍了約40年，在走出至暗時刻後，她終於迎來了屬於自己的黃金時代，做出了劃時代的發現。
她幫助世界打敗新冠病毒，但那一刻她哭了
加拿大和美國必讀 ｜2023-10-02
紐約(專題)時報2021年就報道了剛剛獲得諾貝爾醫學獎的匈牙利移民(專題)科學家卡裏科博士的故事，多年來她專注於mRNA，很長時間被認為是異想天開，得不到資助，收入很低，在各個實驗室裏求收留，但是她的堅持，最終為新冠疫苗研發成功奠定了基礎。
她從小決定要成為一名科學家，盡管一個科學家都沒見過。20多歲的時候，她搬到了美國，幾十年來一直沒有找到一個固定職位，在學術界邊緣徘徊。
同事們都稱她為凱特。現在，66歲的卡塔林·卡裏科(Katalin Kariko)，成了Covid-19疫苗開發的英雄。她與賓夕法尼亞大學的韋斯曼(Drew Weissman)博士密切合作，為輝瑞和Moderna公司的疫苗研發成功奠定了基礎。
周一，他們因自己的研究成果共同被授予諾貝爾醫學獎。
在整個職業生涯中，卡裏科博士一直專注研究mRNA。這是一種攜帶DNA指令到每個細胞蛋白質製造機製的基因腳本。她確信，mRNA可以用來指導細胞製造它們自己的藥物，包括疫苗。
多年來，她在賓夕法尼亞大學的職業生涯一直不穩定，從一個實驗室轉到另一個實驗室，隻能一次又一次請求其他資深科學家接納她。
卡裏科博士每年的收入，從未超過6萬美元。
所有人都說卡裏科博士熱情而專一，整個人都是為“工作台”而活，這是指她工作的實驗室。
博士不太在乎名聲。在最近的一次采訪中，她聳了聳肩說，“工作在那裏，科學是最好的，誰還在乎出名啊。”
美國國家過敏和傳染病研究所主任福奇博士了解卡裏科博士的工作，他說，“從積極的意義上說，她對mRNA的概念有點迷”。
卡裏科博士在學術界掙紮求生，這種經曆對科學家們來說並不陌生。她需要有更多的資助，才能去追求那些看似瘋狂和離奇的想法。
雖然有很多平凡的項目也能得到大筆資金，但是她並沒有。
“當你的想法與認為傳統智慧相悖時，就很難突破，”與卡裏科共事的神經外科醫生蘭格博士說。
確實，卡裏科博士現在顯得越來越有先見之明，但是很長時間以來，她關於mRNA的想法絕對是非正統的。
“這將是一場變革，”福奇博士在談到mRNA研究時說。“已經為Covid-19以及其他疫苗帶來了轉變。還有艾滋病領域的研究人員已經很興奮了，還有流感、瘧疾。”
“我感覺自己像個神”
卡裏科博士幾乎每天都是在實驗室裏度過的。
“你不是去上班，而是去找樂子，”她丈夫貝拉·弗蘭西亞是公寓大樓的經理，每當她在晚上和周末趕回辦公室時，他都會這樣對她說。
他算過，無窮無盡的工作日意味著她每小時隻能掙一美元左右。
對許多科學家來說，新發現之後就會有賺錢、成立公司和申請專利的計劃。但對卡裏科博士來說不是。
“這是她最想不到的事，”蘭格博士說。
卡裏科博士在匈牙利小鎮基蘇伊斯紮拉斯（Kisujszallas）長大，在塞格德大學獲得博士學位，並在這個大學的生物研究中心做博士後研究員。
1985年，當大學的研究項目耗盡資金時，卡裏科博士和丈夫，以及兩歲的女兒蘇珊搬到了費城，在坦普爾大學做博士後。
因為匈牙利政府隻允許他們攜帶100美元出境，所以她和丈夫在蘇珊的泰迪熊身上縫進去900英鎊（約合現在的1246美元）。長大後，蘇珊成為了兩屆奧運會劃艇金牌得主。
卡裏科博士剛開始研究的時候，mRNA還處在初期研究階段，就算是要完成一個最基本的任務，如果不是不可能，那也是非常困難的。
如何在實驗室中製造RNA分子？如何將mRNA導入人體細胞呢？
1989年，她在賓夕法尼亞大學的心髒病專家巴納森博士手下找到了一份工作，很低級別，研究助理教授，基本上沒有可能成為永久教授。
她本應該得到資助，但是最後也沒有拿到。
她和巴納森博士計劃將mRNA插入細胞，誘導它們產生新的蛋白質。在第一個實驗中，他們想用這個策略，指導細胞製造一種叫做尿激酶受體的蛋白質。
如果實驗成功，他們就能檢測到帶有放射性分子的新蛋白質，這些放射性分子會被吸引到受體上。
“大多數人都在嘲笑我們，”巴內森博士說。
成事在人，謀事在天。最終有一天，在狹長的大廳盡頭的狹小房間裏，兩位科學家在點陣打印機前徘徊。追蹤放射性分子的伽馬計數器被連接到打印機上，開始吐出數據。
探測器發現了原本不可能產生蛋白質的細胞產生的新蛋白質，這表明mRNA可以指導各種細胞隨意製造任何蛋白質。
“那會我感覺自己像個神，”卡裏科博士回憶說。
她和巴內森博士有很多想法。也許他們可以用mRNA改善心髒搭橋手術的血管，也許他們可以用這個方法來延長人類細胞的壽命。
但巴納森博士很快就離開了大學，接受了一家生物技術公司的職位。結果，卡裏科博士變成沒有實驗室、也沒有資金支持的研究者。
隻有找到另一個實驗室，她才能留在賓州大學。
“他們以為我會辭職，”卡裏科博士說。大學對低級別的博士隻會在有限的時間內提供一點支持。
蘭格博士說，“如果找不到資助，就會讓他們離開”，可卡裏科博士“不是能拿到很多資助的人，那時mRNA更多的是隻是一個想法”。
蘭格博士認識卡裏科，還是在擔任住院醫師的時候，當時卡裏科在巴納森醫生的實驗室工作。蘭格博士替她說情，希望神經外科的負責人給卡裏科博士的研究一個機會。
“他救了我，”卡裏科說。
蘭格博士的想法正好相反，他認為是卡裏科博士把他從一種會讓所有科學家都完蛋的想法中拯救了出來。
和她一起工作後，他明白真正理解科學的關鍵之一，是設計好的實驗，那種總是告訴你一些事情的實驗，即使是一些你不想聽到的事兒。
他了解到，關鍵的數據往往來自對照組，實驗的一部分，涉及一種用於比較的虛假物質。
蘭格說，“科學家在查看數據時，會有一種傾向，試圖驗證自己的想法。最好的科學家試圖證明他們自己是錯的。凱特的天才之處在於，她願意接受失敗並不斷嚐試，而且她能夠回答人們提出的不太聰明的問題。”
蘭格博士希望用mRNA治療腦外科手術後出現血栓的患者，這些血栓通常會導致中風。他的想法是讓血管中的細胞產生一氧化氮，這會擴張血管，但半衰期隻有幾毫秒，所以醫生不能直接給病人注射。
在研究中風的分離血管上，他和卡裏科博士試驗了mRNA，失敗了。
他們吃力地穿過雪地，來到紐約州布法羅市的一個實驗室裏，用容易中風的兔子做實驗，又失敗了。
然後蘭格博士離開了大學，係主任說自己也要離開了。
卡裏科博士又一次沒了實驗室，沒了研究經費。
在複印機旁的偶然會麵改變了卡裏科的命運，韋斯曼博士碰巧經過，兩個人聊了起來。
卡裏科博士回憶說，“我說自己是一名RNA科學家，可以用mRNA製造任何東西。”
韋斯曼正好想製造一種對抗艾滋病毒的疫苗。
卡裏科說，“我說，喔，是的，是的，我能做。”
實際上，她挺心虛的，當時對mRNA的研究正停滯不前。卡裏科博士可以製造mRNA分子，告訴培養皿中的細胞製造她選擇的蛋白質。但是這種mRNA在活老鼠體內卻不起作用。
“沒人知道原因，”韋斯曼說。“我們隻知道老鼠生病了。它們的毛弄皺了，弓起身子，停止進食，停止奔跑。”
原來，免疫係統通過檢測入侵微生物的mRNA來識別它們，並產生炎症反應。科學家們的mRNA注射進去，免疫係統覺得像是病原體來入侵了。
但這個答案帶來了另一個問題，為什麽每個人體內的每個細胞都會製造mRNA，而免疫係統對此視而不見。
卡裏科博士想知道啥原因，“為什麽我製造的mRNA顯得這麽紮眼呢？”
實驗的對照最終提供了線索。兩位博士注意到，他們的mRNA引起了免疫過度反應。但是控製分子，另一種人體RNA，所謂的轉移RNA，或tRNA就很幸運。tRNA中一種叫做偽尿嘧啶的分子，能幫助從疫反應的打壓中逃脫。
事實證明，自然產生的人類mRNA也含有這種分子。
將這種分子添加到他們製造的mRNA上，效果也一樣，而且還讓mRNA變得更強壯了，打了雞血一般，引導每個細胞合成10倍的mRNA的蛋白質。
在mRNA中加入偽尿嘧啶，可以保護免受人體免疫係統的傷害，雖然是在基礎科學實驗中發現的一個小點，卻具有令人興奮的應用。這意味著mRNA可以在不引起免疫係統攻擊的情況下，改變細胞的功能。
韋斯曼說，“我們倆都開始寫信要資助，最終沒得到多少。人們對mRNA不感興趣。審核撥款的人說，mRNA不會是一種很好的治療方法，所以別找麻煩了。”
主流科學期刊也拒絕了他們的研究。這項研究最終發表在了《免疫》(Immunity)上，幾乎沒有引起注意。
兩位博士隨後展示了他們可以誘導動物的體內——是一隻猴子，產生他們選擇的蛋白質。在這個案例中，他們給猴子注射了促紅細胞生成素的mRNA，刺激身體產生紅細胞的蛋白質，結果猴子的紅細胞數量激增。
科學家們認為，同樣的方法也可以用來促使身體製造任何蛋白質藥物，如胰島素、其他激素或一些新的糖尿病藥物。至關重要的是，mRNA還可以用來製造聞所未聞的疫苗。
因為醫生無需將病毒的一部分注射到體內，隻需注射mRNA，就會讓細胞隻製造出人們需的的病毒那一部分。
韋斯曼說，“我們與製藥公司和風險投資家都聊了，沒人在乎。我們喊啊喊啊，沒人聽。”
不過，最終有兩家生物技術公司注意到了這項研究：美國的Moderna和德國的BioNTech。輝瑞的疫苗是與BioNTech合作的，現在這兩家公司為韋斯曼博士的實驗室提供資金。
“喔，管用”
不久，一種mRNA流感疫苗的臨床試驗開始進行，人們還在努力研製針對巨細胞病毒和寨卡病毒等病毒的新疫苗，然後是冠狀病毒。
研究人員20年前就知道，任何冠狀病毒的關鍵特征，都是位於表麵的刺突蛋白，這使病毒能夠將自己注射到人類細胞中，這就是mRNA疫苗的靶點。
中國科學家公布了2020年1月在武漢肆虐的病毒基因序列，各地的研究人員都開始瘋狂工作。BioNTech在數小時內設計出了mRNA疫苗，Moderna隻用了兩天時間就完成了設計。
這兩種疫苗的思路，都是將mRNA引入人體內，簡單地指導人類細胞產生新冠病毒的刺突蛋白。免疫係統會發現這種蛋白質，將其視為外來物種，提前學會在新冠病毒出現在體內時攻擊它。
然而，疫苗需要一個脂質泡來包住mRNA，並將其帶到要進入的細胞中。得益於加拿大(專題)列顛哥倫比亞大學的皮特·卡利斯在內的多位科學家長達25年的研究成果，這款為mRNA 量身打造的運載工具很快問世。
科學家們還需要從中國研究人員提供的大量基因數據中，分離出病毒的刺突蛋白。美國國立衛生研究院的巴尼·格雷厄姆博士和德克薩斯大學奧斯汀分校的傑森·麥克萊倫博士，很快就解決了這個問題。
11月8日，輝瑞-BioNTech研究的第一個結果出來了，顯示mRNA疫苗對新病毒具有強大的免疫力。
聽到消息，卡裏科博士轉向她的丈夫說，“嘿，管用吧，我就知道。”
為了慶祝，她吃了一整盒巧克力花生，自己吃的。
韋斯曼則和家人一起慶祝，從一家意大利餐廳叫了外賣，他說配了紅酒。
在內心深處，他感到一種敬畏。韋斯曼博士說，“我的夢想一直是在實驗室裏，研發出一些能幫助人類的東西，我已經滿足了我的人生夢想。”
卡裏科博士和韋斯曼博士於2020年12月18日在賓夕法尼亞大學接種了疫苗，接種現場記者們蜂擁而至，變成了一場新聞發布會。
當鏡頭閃動時，卡裏科博士開始一反常態地感到不太自然。一位高級管理人員告訴準備打針的醫生和護士，研究疫苗的科學家就在這裏，大家都開始鼓掌。
卡裏科博士哭了。
蘭格說，對科學家和整個世界來說，事情本來也會變得很不一樣。
“可能有很多像她一樣失敗的人，”他說。
從諾貝爾獎，看美國科技為何強大
老魚講古 ｜2023-10-08
最近幾天，是今年的諾貝爾獎頒發的時候，和往常一樣，除了文學獎、和平獎之外，科學類的獎項裏，美國又是最大的贏家。
在今年已經揭曉的諾貝爾物理、化學和醫學獎中，有8位科學家獲獎，其中6位是美國人。
但值得注意的是，這些在美國的科學家中，隻有2位是真正出生在美國的，其他4位分別出生在匈牙利、法國和前蘇聯。
但上述這些人也被稱作是“美國科學家”，因為他們的研究成果是在美國取得的，他們工作和服務的機構也都是美國的，也就是說，他們創造的科學成果，也是美國最先享受的。
美國是迄今為止獲得諾貝爾獎科學類獎項最多的國家，據統計，截止去年，美國一共有384個人獲得過諾貝爾獎，在過去一百年裏，獲得過諾貝爾獎最大的30所大學裏，美國占到了20所。
因此，美國是目前世界上公認的科技最發達的國家。
美國是怎麽成為科技最發達的國家的呢？大部分人都會這麽回答，因為美國有世界上最好的大學教育和水平最高的科研機構。
但從今年諾貝爾獎的結果我們可以看出來，上述並不是美國科技強大的真正、全部的原因，擁有國際化的人才是美國在科研領域最大的競爭力。
事實上，在諾貝爾獎最早的那些年裏，美國並沒有現在這種碾壓式的優勢。從1901第一次頒發諾貝爾獎開始，一直到1930年，這期間諾貝爾獎的最大贏家是德國。
在這段時間裏，全世界獲得諾貝爾科學獎的總共有93人，其中德國是28人，英國是15人，法國是13人，而美國隻有4人獲獎。
德國之所以在20世紀前端的科技水平領先世界，這主要得益於他們優秀的大學製度。德國獲得諾貝爾獎的人，一水兒的都是大學教授。
僅在柏林大學一個學校裏，光物理學家的教授就有基爾霍夫、愛因斯坦、薛定諤、海森堡、玻恩。還有化學家霍夫曼、拜耳、艾米爾?費歇爾、德拜、能斯特、哈恩等這些如雷貫耳的大科學家。
另外還有生物學家魏爾嘯、科赫、埃爾利希；數學家魏爾斯特拉斯、狄利克雷、馮?諾依曼和哲學家費希特、謝林、黑格爾、叔本華、杜林等。
這些人隨便一個拿出來，都是大師中的大師級的人物。
直到一戰爆發後，歐洲出現動蕩，再加上二戰前後，納粹在德國實行了文化清洗政策，導致德國和歐洲其他國家的科學家流亡美國躲避戰亂，這些來自歐洲的科技人才使得美國的科研水平迅速提升。
不過，要是說美國的科學水平提升完全依賴於這些流亡的科學家，顯然也是不準確的，畢竟，當時的南美洲國家比如阿根廷、巴西甚至古巴等也沒有戰亂，經濟在當時也非常發達，可是這些歐洲科學家為什麽偏偏要去美國呢？
這當然是由於美國開放、自由的社會製度和本來就水平很高的大學教育和科研基礎，而且，早在戰前，歐洲和美國的科學家的交流就已經很頻繁了，去美國搞研究和教學在那個時候已經蔚然成風，戰亂隻是加快了這個進程。
而由於大量歐洲科學家的到來，也促進了美國高校體製的多樣性改革，使得美國的高等教育得到了迅猛發展，進而成為世界科技最發達的國家。
從1941到1950年開始，美國的諾貝爾科學獎獲獎人數開始顯著增加，首次達到兩位數，但隻是以1打頭。
從上個世紀50年代和60年代，美國的諾貝爾科學獎獲獎數開始以2打頭，但進入70年代後就開始一直以3打頭了。
現在，美國擁有諾貝爾科學獎獲得者（包括畢業生及職員）的大學遍布全國，其中有20人以上獲得過諾貝爾獎的大學就有19所。
它們的排序是：1、哈佛大學113人；2、加州大學伯克利分校82人；3、加州理工學院70人；4、哥倫比亞大學69人；5、麻省理工學院62人，芝加哥大學62人；7、斯坦佛大學55人；8、康奈爾大學50人；9、普林斯頓大學42人；10、洛克菲勒大學38人；11、耶魯大學34人；12、霍普金斯大學30人；13、伊利諾伊大學香檳分校27人；14、賓夕法尼亞大學25人，加州大學聖地亞哥分校25人；16、聖路易斯華盛頓大學24人；17、威斯康星大學麥迪遜分校23人；18、紐約大學20人，19、卡耐基?梅隆大學20人。
這些大學，隨便拿出一個來，獲得諾貝爾獎的人數都比世界上大部分的國家還要多。
當然了，並不是所有的諾貝爾獎獲得者都會和他們所在的美國大學保持良好的關係。
比如獲得今年諾貝爾醫院獎的卡裏科曾經在賓州大學過任教，但是她在賓大的經曆很不愉快，因為申請不到經費，她曾經在賓大做不成永久的教職，成了臨時工。
2012年賓州大學甚至還逼著她退休，她後來隻好去了魏斯曼的實驗室工作。這才有了她後來和魏斯曼一起研發疫苗獲得諾貝爾獎的事情。
而她和魏斯曼那篇讓他們獲得諾貝爾獎的論文，一開始投給著名的《自然》雜誌，但被拒絕發表，才改在次一級的《免疫》雜誌上發表。
如今，卡裏科被大家親切地稱為“卡姨”，在她獲獎後，賓大也表示了祝賀，但慘遭網友群嘲。
“卡姨”的經曆也讓我們懂得，美國的大學和科研製度並不是十全十美的，但它有足夠自由度和包容性。隻有在這樣的地方，才會有那句話：“是金子總會發光的”。否則，她遇到的很可能是“明珠暗投”。
諾貝爾科學獎的發展曆程是從20世紀早期德國獲獎人數獨占鼇頭到二戰結束後美國獲獎人數遙遙領先，再到21世紀初期日本獲獎人數出現井噴。
可以看出來，提高科研水平，靠閉門造車是沒有前途的，隻有自由、開放和包容的製度和社會環境才是孕育高科技的最佳土壤。
