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庚毒探源，順藤摸瓜 （上）
——是人還是自然打開了武漢的潘多拉盒子？
作者：Nicholas Wade（尼古拉斯·韋德）
（作者簡介：尼古拉斯·韋德是著名的英籍作家和科技新聞記者，1942年出生於英國，1964獲英國劍橋大學自然科學學士學位。他1967年到1971年間作為科學作家和編輯服務於《自然》雜誌。1970年移民美國後從1972年到1982年在《科學》雜誌工作了10年。他1982年始加入《紐約時報》，作為其下屬的《科學時報》的專職作家和編輯工作了30年，直到2012年退休，之後還作為自由作家經常為《紐約時報》撰稿。）
庚毒在全球肆虐已超過一年，死亡人數將很快達到300萬人。然而，庚毒的來源至今不確定：政府和科學家的政治動機讓此事蒙上陰翳，而主流媒體似乎也無助於澄清。
我將在本文通過對已掌握的科學事實進行梳理。這些事實對所發生的事情提供了許多線索，並為讀者提供了自我判斷的證據。 然後，我們將嚐試談談應該由誰來負責這個複雜問題，雖然首先要談及中國政府的責任，但責任遠遠不限於中國。
看完本文後您可能會學到很多有關病毒的分子生物學知識。我盡量避免讀者在閱讀中感到痛苦，但必要的科學解釋是必須的，因為無論是當下還是未來很長一段時間，科學仍是引領我們穿過迷宮的唯一確定的線索。
引起疫情的病毒的正式名稱叫SARS-CoV-2，但可以簡稱SARS2。眾所周知，關於庚毒起源有兩種主要說法，一是自然地從野生動植物躍遷到人體，二是該病毒從實驗室逃逸。 如果我們希望防止此類事件再次發生，弄清病毒來源事關重大。
我將分別介紹兩種起源理論及其合理性，然後看哪種理論能對已知事實提供更好的解釋。必須指出，迄今為止這兩種理論都沒有獲得直接的證據。每種說法都取決於一組合理的假設，但均缺乏實錘證據。 因此，我目前僅有線索而無結論，不過這些線索都指向一個特定的方向。 在此方向的推斷下，我將從這場災難性的亂麻中勾勒出一些基本輪廓。
新冠疫情於2019年12月首次爆發後，中國當局報告稱在武漢的一個菜市場（一個出售野生動物肉類的地方）發現了多個病例。 這使專家們想起了2002年SARS1疫情，在該次疫情中首先是蝙蝠病毒傳給了在菜市場出售的果子狸，然後從果子狸傳播給人類。2012年的MERS疫情也是由類似的蝙蝠病毒引發，那次的中間宿主是駱駝。
病毒基因組的解碼顯示，SARS2屬於β-冠狀病毒家族，SARS1和MERS病毒也是該家族的成員。這給人造成一種印象，似乎SARS2和SARS1和MERS病毒一樣，也是一種天然病毒，它成功地從蝙蝠通過某個中間宿主動物躍遷到人身上。SARS2與菜市場相關、與SARS1和MERS病毒類似這些說法很快就不攻自破：中國科研人員在武漢發現了早先與菜市場毫無聯係的病例。 可是很快在一片期待支持自然發生論證據的形勢下，這個事實似乎被人有意忽視了。
不過，武漢畢竟是武漢病毒學研究所的所在地，而此研究所是世界領先的冠狀病毒研究中心。 所以，不能排除SARS2從實驗室逃逸的可能性。我們有兩個有關病毒起源的合理解釋。
在疫情初期，公眾和媒體對病毒起源的輿論就被兩個科學機構發表的支持自然起源說的嚴正聲明所影響。這些聲明在發表前並沒有經過嚴格的檢驗。
某些病毒學家等人在2020年2月19的《柳葉刀》上聲明道：“我們共同強烈譴責COVID-19是非自然起源的陰謀論”，而當時斷言究竟發生了什麽還為時過早。 他們說，科學家“無可置疑地得出了結論，認為該冠狀病毒就是起源於野生動物”，並強烈呼籲讀者與中國同行共同站在抗疫的前線。
其實認為病毒可能來自實驗室的意思是指因事故所致而非由陰謀所致，這與聲明者的說法恰恰相反。這當然是件需要研究的事，而非一味拒絕它。優秀科學家的一個標誌是，他們應不遺餘力區分自己所知道的和不知道的。 按此標準，在《柳葉刀》上簽名的這些科學家是些不稱職的科學家：他們向公眾保證了他們自己也不確定的事情。
後來發現《柳葉刀》這封聲明信是由紐約生態健康聯盟（EcoHealth Alliance of New York）主席彼得·達薩克（Peter Daszak）組織和起草的。是Daszak博士所屬的機構資助了武漢病毒研究所的冠狀病毒研究。 如果SARS2病毒確實是從他資助的研究中項目中逃逸的，那麽Daszak博士可能會被入罪。他對 這個嚴重的利益衝突非但沒有向《柳葉刀》的讀者披露，相反，在該信的結尾寫道：“我們聲明不存在利益衝突。”
究竟誰應該對庚毒的流行負責這個問題，對Daszak博士這樣的病毒學家來說利益攸關。在20多年大多數時間中，他們一直躲避了公眾關注在玩一個危險遊戲。他們在實驗室中不斷地製造一些比自然界中存在的病毒更危險的病毒。他們的說辭是他們可以安全地操作，並且通過走在自然界前麵研究出新病毒，他們可以預測和防止病毒的“溢出”，即從動物宿主傳播給人類。 如果SARS2真的是從這類實驗室逃逸的話，那將造成一場恐怖的反彈，公眾的義憤風暴將影響世界各地的病毒學家，而不僅僅限於中國。 《麻省理工學院技術評論》編輯安東尼奧·雷加拉多（Antonio Regalado）於2020年3月表示：“這將從上到下徹底顛覆科學大廈。”
在塑造公眾意見方麵產生巨大影響的第二個聲明是2020年3月17日在《自然·醫學》雜誌上發表的一封信（也就是說，這是一篇觀點陳述而非科研文章）。 它的作者是斯克裏普斯研究所（Scripps Research）的克裏斯蒂安·安德森（Kristian G. Andersen）為首的幾位病毒學家。 這五名病毒學家在該信函的第二段中宣稱：“我們的分析清楚地表明，SARS2病毒不是實驗室的建構，也不是被有意操縱的病毒。”
不幸的是，按照我們上麵的定義，這也屬於低劣科學的一種情形。對病毒基因組進行剪切和粘貼的老方法的確會留下明顯的人為痕跡。 但是，被稱為“看不見”（no-see-um）或“無縫”（seamless）的新方法確可以在剪切和粘貼中不留任何痕跡。其它一些處理病毒的方法也可以不留痕跡，例如所謂連續傳代技術（serial passage），即將病毒反複從一個細胞培養基轉移到另一個細胞的技術。 如果某個病毒被認為操作了，無論是通過“無縫”法或“連續傳代”法，我們根本沒有辦法知道該病毒是否是人工製造的。Andersen博士及其同事其實是在向讀者擔保他們自己也不清楚的事情。
該信的討論部分是這樣開頭的：“ SARS2不太可能在實驗室中通過操控與冠狀病毒SARS-CoV相關的冠狀病毒而獲得”。不過拜托等等，該信開頭不是說SARS2很清楚沒有受到操控嗎？ 信件的作者在開始推理時，其確信度似乎下調了好幾個等級。
一旦在論證中引入了技術語言，確信度立刻就下降了。作者提出了兩個論證人為操控不可能的理由，但哪一個也無法確定。
首先，他們論證說SARS2的刺突蛋白與人的受體目標ACE2雖然結合得很好，但是該方式與物理計算所得到的最優結合方式並不同，所以該病毒一定是通過自然選擇而非通過人工操作而產生的。（譯者按：意思是如果是人工操控的話，其結合方式一定按最優計算方式進行）
如果你覺得這個論證難於理解，那是因為該論證過於牽強附會。作者的基本假設是（雖沒有明確說明），隻存在唯一一種方式（人工計算）讓蝙蝠病毒與人體細胞結合，即首先計算出人類受體ACE2與病毒入侵的刺突蛋白之間的最強擬合方式，然後他們根據此計算來設計該刺突蛋白（通過選擇構成刺突蛋白的氨基酸單元序列）。該論文說，由於SARS2的刺突蛋白與計算的最優設計由差異，所以它沒有被操縱。
但以上說法是對病毒學家將刺突蛋白與選定靶標進行結合的實際方式的無視。刺突蛋白與靶標的結合並不是通過計算進行的，而是通過將刺突蛋白從其它病毒中進行基因剪接獲得，或通過連續傳代（serial passage）來完成的。對於連續傳代方式，每次將病毒的後代轉移到新的細胞培養物或動物上，從中選出較為成功的後代，直到出現與人類細胞緊密結合的蛋白。所有繁重的工作其實是通過自然選擇完成的。Andersen等人的文章中所說的通過計算來設計病毒刺突蛋白的推測，與該病毒是否被以上兩種方法所人工操縱完全無關。
信件作者反對人工操控的第二個論證更加牽強。盡管絕大多數生物的遺傳物質是DNA，但許多病毒使用的是DNA的化學近親RNA來實現遺傳。不過RNA很難操控，所以基於RNA的冠狀病毒的研究人員會先將RNA基因組轉換為DNA序列，然後在轉換後的DNA版本上進行增改操作，再將修改後的DNA基因組轉回傳染性的RNA。
科學文獻中對DNA骨架的描述隻有若幹種。Andersen小組說，任何操控SARS2病毒的人都“有可能”采用了其中某個已知骨架。因為SARS2並不源自這些骨架，所以不存在人工操控。但是這個說法顯然沒有定論，因為DNA骨架非常容易製作，因此很可能使用從未公開的DNA骨架來操控SARS2。
情況就是這樣。這就是Andersen小組提出的兩個論點，用以支持他們宣稱SARS2病毒顯然未被操控的聲明。雖然他們結論完全基於兩個毫無定論的猜測，可他們卻讓全世界的新聞界深信不疑，SARS2不可能從實驗室逃逸。有篇技術分析文章毫不留情地駁斥了Andersen的這個說法。
科學應該是個自我糾錯的專家社區，其中科學家不斷互檢彼此的工作。可是為什麽沒有其他病毒學家指出Andersen小組充滿了荒謬論證的漏洞呢？也許是因為當今在大學中發表不同的觀點代價可能是及其昂貴的。你可能會因為論點出格而喪失工作。如果某位病毒學家敢於挑戰本領域官宣的觀點， 那麽他下次申請研究經費時，可能就會被負責政府研究經費分配的專家委員會拒絕。
Daszak和Andersen發表的公開信具有十足的政治性而非科學陳述，但其效果令人吃驚。主流媒體反複發文說，專家們的共識已排除了病毒從實驗室逃逸的可能性。這些主流媒體作者的主要依據就是Daszak和Andersen的這兩封信，可他們對信中的巨大論證漏洞卻完全不懂。主流媒體以及主要網絡媒體都配有專職的科學記者，這些科學記者理應能夠對科學家提出質疑並對其觀點進行審查。可是Daszak和Andersen的聲明卻基本上沒有受到任何挑戰。
對病毒自然湧現說的疑問
直到2021年2月左右以及在世界衛生組織的某個委員會造訪中國之前，病毒的自然界湧現說一直是媒體所喜愛的理論。WTO這個特別委員會的人員組成和進入實驗室受到了中國當局的嚴格控製。其成員也包括無所不在的Daszak博士，他們在訪問前、訪問期間和訪問後一直肯定病毒極不可能從實驗室逃逸。但這個說法並不是中國當局所希望見到的宣傳上的勝利。顯而易見的是，中國人沒能向該委員會提供支持自然湧現說的證據。
這很令人吃驚，因為無論是SARS1還是MERS病毒，都能在環境中找到大量痕跡。在SARS1疫情爆發後四個月內就確定了中間宿主，在MERS爆發後的九個月內就確定了中間宿主。然而，SARS2病毒大流行之後已經過了15個月，雖然經過大規模搜索，中國科研人員仍未找到該病毒的原始蝙蝠種群，也未找到SARS2病毒傳給人體的中間宿主，也找不到任何血清學證據來證明任何包括武漢在內的中國人群曾在2019年12月之前接觸過該病毒。自然湧現說到目前仍是一種假設，無論起初提出該假說的理由是否合理，事實是一年多來沒有找到絲毫支持的證據。
如果一直找不到支持自然湧現說的證據，就應該認真考慮換一個假設，即SARS2病毒就是從實驗室逃逸的。
為什麽會有人想製造一種能夠引發瘟疫流行的新型病毒？自從病毒學家獲得了操控病毒基因的工具以來，他們就認為可以通過研究某種動物病毒躍遷到人類的可能性來預測潛在的病毒流行。病毒學家聲稱，在實驗室中增強危險的動物病毒感染人類的能力是合理的。
以這個理由，他們重新建構了1918年的流感病毒，展示了如何從已發布的DNA序列來合成幾乎已經滅絕的小兒麻痹症病毒，並將一個天花基因植入一個相關的病毒中。
這些加強病毒傳染力的實驗，通常被稱為功能獲得性實驗（gain-of-function experiments）。 對於冠狀病毒而言，刺突蛋白尤其令人感興趣，刺突蛋白會在病毒的球形表麵四處突起並大致決定了它的靶向動物種類。 例如，在2000年，荷蘭研究人員對小鼠的冠狀病毒刺突蛋白進行了基因改造，使其隻攻擊貓，從而成了老鼠的幸事。
在發現蝙蝠的冠狀病毒既是SARS1的起源，也是MERS的起源後，病毒學家才開始認真研究這類病毒。研究人員特別想了解的是，蝙蝠的刺突蛋白究竟需要發生什麽變化才會感染人類。
武漢病毒研究所的研究人員在蝙蝠病毒的首席專家、人稱“蝙蝠女”的石正立的領導下，經常前往中國南部雲南的蝙蝠洞探險，並收集了約一百種不同的蝙蝠冠狀病毒。
然後石博士與北卡羅來納大學著名的冠狀病毒研究者Ralph S. Baric進行合作。他們的工作集中於增強蝙蝠病毒攻擊人類的能力，為的是發現冠狀病毒大規模流傳的潛能（即感染人類的潛在能力）”。
為了實現這一目標，他們於2015年11月構建了一個新型病毒，其方法是使用SARS1病毒的骨架並用一種蝙蝠病毒（SHC014-CoV）的刺突蛋白來取代其刺突蛋白。這種製作出來的病毒可以感染人的呼吸道細胞，起碼可以在實驗室中感染呼吸道細胞的培養基。
這種由SHC014-CoV的刺突蛋白加SARS1骨架的病毒被稱為嵌合體（chimera），因為其基因組包含兩種病毒的遺傳物質。如果SARS2病毒確實是在石博士的實驗室中製造的話， 則其直接的原型就是SHC014-CoV/SARS1嵌合體，其潛在危險引起許多觀察者的關注，並引發了激烈的討論。
巴黎巴斯德研究所（Pasteur Institute in Paris）的病毒學家西蒙·韋恩·霍布森（Simon Wain-Hobson）說：“如果該病毒逃逸了，沒有人能夠預測其流行軌跡。”
Baric博士和石博士在其論文中雖然提到存在明顯的風險，但認為應考慮該研究能夠預測病毒跨種躍遷的好處。他們寫道，科學審查小組“可能會認為這類基於已經流行的毒株而構建的嵌合體病毒太危險而不應進行”。他們認為，鑒於對功能獲得性（GOF）研究的各種限製，事情已經“進入了GOF研究所關注的十字路口；必須要權衡兩方麵的風險，一方麵是應對和緩解未來可能爆發的病毒，另一方麵是製造了更多的高風險病原體。在製定未來政策時，重要的是要考慮這些研究數據的價值，以及此類的嵌合型病毒研究，考慮到其固有風險，是否值得繼續進行下去。”
以上聲明是在2015年發表的。從2021年往回看，可以說，獲得功能研究（GOF）在預防SARS2流行上的價值為零。如果SARS2病毒確實是在功能獲得性實驗中產生的，那麽可以說，該風險是災難性的。
（待續）
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