我今天在上班的路上，聽了白宮關於疫情的說明會。這是拜登當選總統後我首次聽官方通報，一改川普以前的現場記者會的做法，他喜歡自己當硬漢，會上從不戴口罩。
這次完全是Zoom會議，社區隔離，總統顧問Andy Slavitt做簡要說明，主要是講白宮在周旋Merck和強生協作製造疫苗的努力。CDC新任主任Rochelle Walensky和美國防禦組長辛苦的托尼做完陳述後回答記者的問題，整個過程拜登沒有出席。這個形式的變化是對的，本來就應該回到專家治國的美國傳統。
Rochelle Walensky是我們聖路易斯華大的本科校友，她在報告中說，美國經曆病例急驟下降後，現在出現了下降趨勢的停止，甚至還有上揚的趨勢。最近七天的平均病例數增加了3.5%，從以前的63,760增加到66,010, 雖然比最高的七天平均病例數的249,303降低了很多，那是今年1月11日達到的。這七天的平均死亡人數也增加了2.2%，大約是每天死亡2000人。
作為擁有霍普金斯醫學院MD的猶太醫生Walensky說，這種情況多為突變株出現的後果。她後來在NPR接受采訪時稱，她上任後對新冠病毒的偵查數量增加了幾倍，我理解的是大麵積的病毒基因組測序，為希望找到病毒突變株的努力。前段時間我們還在討論，美國作為基因測序的世界領袖，在測序新冠病毒的數量上嚴重滯後，測得少就難以發現突變株，Wallensky的上任令這個狀況改觀。Wallensky認為未來的三個月將會是關鍵，不管是否擁有禁令，都需要戴口罩，還應該注意社交距離。
輪到托尼回答問題時，他重點談及不同的突變株，為了描述方便我僅以地名命名，希望世界各地的讀者不要政治敏感。英國突變株似乎問題不大，雖然增加感染性和死亡率，但是現在疫苗對它都有很好的保護性。南非株的挑戰是它能使有些疫苗的功效達到中度到重度地降低，也能降低單克隆抗體的中和力度。巴西株會使抗體和疫苗效力降低。加州株可能增加傳染率和死亡率，對疫苗影響不詳。紐約株使自然或疫苗誘導的抗體中和能力降低。
托尼稱美國現在的策略是：完成首劑和第二劑量的注射；再打加強劑量；突變株特異性疫苗；新冠全覆蓋疫苗，這條應該是托尼的夢想或屬於科幻的範疇，病毒突變的目的就是為了逃避疫苗免疫。
從托尼展現的輝瑞疫苗抗體圖表看，注射第二劑量也就是28天後的中和抗體滴度（GMT) 比首劑21天後的滴度，增加了驚人的幾十倍，目測是600/20=30倍。所謂滴度就是對倍稀釋血清或抗體直到它們失去中和病毒的能力為止，然後取那個消失的稀釋度再算出GMT。這就是為什麽需要打加強針，腺病毒疫苗在這方麵存在明顯的缺陷，因為抗載體的免疫性。
托尼的解釋是，即使病毒突變株使疫苗的有效力降低5-6倍，因為高質量的疫苗擁有如此高的抗體滴度，你仍然能夠得到很好的保護。這個結論已經被紐約的研究組所證實，在兩位華裔為共同第一作者（P Wang和DD Ho)的論文影印本，他們發現了突變株能降低中和效力五倍，但是疫苗仍然具有保護力。
最後問題集中在德州州長最近取消口罩令和讓經濟全開對疫情的影響，這是CDC主任和拜登總統都堅決反對的。但是沒有辦法，美國存在聯邦和州分治的政府結構，拜登隻能規定所有聯邦管轄的區域必須戴口罩。不僅僅是德州，12個保守的州都跟進德州的新政，至少保守的密蘇裏州長還沒有表態，但是聖路易斯餐館已經是天天賓朋滿座了。再優良的疫苗也阻擋不住愚蠢的政客，隻有希望民眾能自我約束了。
現在疫苗的好消息不斷，但是也有壞消息。世界疫苗巨頭美國默克公司就在使用VSV (牛的胃炎病毒）製備新冠疫苗時，遭遇從市場競爭中出局的慘敗。全球最近25年以來製備的七個對新興感染病原的疫苗，四個出自Merck之手，以此可見默克之實力。
美國總統拜登今天宣布，默克公司將會幫助強生製備腺病毒疫苗。這個協議的達成意味著在某種程度上默克員工，甚至會做包括加樣等最基本步驟的工藝。兩個以前的殊死競爭對手，在美國政府的協調下，將會形成聯盟。這隻在二戰期間才看到過，美國又找回了當年的團結精神。
默克將會騰出兩個廠房為強生疫苗做最後的分裝，這些專業幫助可能會使強生的產能加倍。拜登甚至動用了美國戰爭製造法案，為默克提供疫苗生產所需的設備和材料。
德國BioNtech公司為了提高mRNA疫苗的產能，也將類似的後期疫苗製備工作，在歐洲讓Sanofi和Novartis分擔。法國和瑞士製藥公司富有協作精神，為了全球控製新冠努力。
必須指出，強生疫苗存在不太盡人意的有效率，比輝瑞和Moderna的mRNA疫苗低30個百分點。這是一個鴻溝，也顯示出腺病毒疫苗的不足。
強生打著一針劑疫苗的宣傳，但是他們心裏是明白的，一針的效果比較弱。他們已經在做二針的臨床試驗，將會是相隔二個月打，但是完成此項試驗至少會是五月份以後了。正如我以前說過的，腺病毒多次注射存在抗體的排斥問題，所以強生疫苗的二次注射可以考慮，再多就不好了。
拜登才是成功的交易手，拜登介入的原因是強生的產能出現了延遲。拜登己經超過了他所承諾的上任一百天免疫一億美國人的目標，至三月底美國是以每周注射一千六百萬劑量的速度向前推進。拜登今天又定下在五月底，將會完成免疫所有美國成年人的目標。
總統先生，工作做得不錯！
最近的一天，阿肯森教授十分得意地來找我，稱即將上市的強生疫苗是使用的他發現的膜蛋白CD46進入細胞的。這篇PNAS文章證明，強生Ad26腺病毒是通過CD46受體進入細胞的，在細胞內合成作為抗原的S蛋白質。以前認為絕大多數腺病毒B血清型是利用的CD46, 最新發表在PNAS的研究發現，腺病毒的D血清型（Ad56和Ad26）也是借助CD46侵入的細胞。
他們還觀察到，使用可溶性的CD46能夠阻止腺病毒與細胞的結合，也就是機體內的CD46含量可以影響疫苗的效果，因為也有部分CD46從膜上脫落成為溶液狀態。我們也討論了重複注射會導致疫苗失效的可能，因為機體對病毒載體的抗體會是個很大的挑戰。
實際上，早在2005年，同一個小組就發現CD46是絕大多數腺病毒的受體。我對阿肯森說：“如果新冠病毒使用CD46作為受體，you will be famous”, 他接著說：“那WashU 更傑出了”。
我們都知道CD46是病原體的吸鐵石，最為著名的例子是CD46被發現為麻疹病毒的受體。當時那篇Cell文章，阿肯森幫了很多忙，從想法、質粒到抗體，但是他不願意署名。
這個阿肯森在80年代中葉發現的膜蛋白擁有廣泛的功能，它存在於精子的內膜中，致使阿肯森的精子照片被發表在著名雜誌的封麵上。在二十年前，兩位女博士生曾經同時在實驗室做報告，一位做CD46在淋病球菌中的膜表達，一位做CD46在精子功能的作用。阿肯森調侃到：“今天怎麽這麽湊巧，全是這麽有趣的話題！”
可讀我以前博文談及的CD46:
“這說來話長，CD46的蛋白質和基因都是華盛頓大學阿肯森教授的研究組發現的，那是幾十年前的事，當時是發現免疫膜蛋白或受體的年代。他隔壁的一位聰明絕頂的教授Paul Levine（萊文）領導著一個規模不大的實驗室，Levine和他的香港學生（早已是新加坡教授）發現遊離蛋白如何吸附在細胞上的分子機製，萊文能夠提供幾乎無限量的純化的補體和它的裂解產物，萊文吹牛說那些免費禮物應該價值百萬美元，他太聰明現在早已不幹科學也衣食無憂了。萊文無償提供補體蛋白給阿肯森，讓後者實驗室的受訓臨床醫生寇爾（他後來不能忍受哈佛野蠻競爭放棄科學生涯而做了全職醫生）掛在層析柱子上，然後把白細胞弄粹後過層析柱，洗脫出蛋白質後走電泳，像釣魚一樣找新受體。電泳結果表明同位素標記的蛋白有好幾條帶（見插圖，原始文章於1985年發表在PNAS上)，上麵的幾條帶分別是剛由霍普金斯組發現的CR1等分子，這些蛋白質的發現是他們在先，但是聖路易斯組加入競爭後克隆了CR1基因的部分片段，板回一城。現在就有個教科書很少會提及的史料供年輕人學習，就是電泳圖下麵的那些混融的停留在Mr. 45-70的電泳蛋白質條帶。很可能是抗體的非特異性染色，但是阿肯森卻發現那是一個新蛋白，並且把它命名為MCP, 後來成為CD46，分子量不同是因為基因在轉錄過程中外顯子連接的不同造成的。
眾多的病毒和細菌利用CD46為受體來濫用CD46，CD46成為病菌的磁鐵石，也與小血管疾病HUS的發病機理相關。這裏麵有深刻的哲學含義，病毒，細菌和腫瘤細胞在麵對強大免疫係統打擊時，它們有效地將人體的免疫調節分子據為己有，這樣才能存活下來。這就是所謂的免疫逃避機製，著名的CRISPR/Cas9基因編輯程序就是其中一例，來源於細菌的免疫係統。阿肯森有次在報告中途，望著幻燈圖上的CD46分子停留片刻說：“這個分子在我心裏特別的地方”，這次給Bin Liu的通訊裏他再次寫道：“CD46 is near and dear to our hearts"，感情之深可與作曲家對自己的交響曲的喜愛相比”
“講點阿肯森實驗室的好玩的故事，以前阿肯森和研究生Rebecca共同寫了篇論文，美國基本上所有論文必須研究生先寫，然後導師改。在這過程進行時，Rebecca覺得形勢不對，她就把每稿都放在桌子邊的地上。阿肯森不斷改，Rebecca把所有版本收集，待文章接受的那天，那些手稿的紙張可以從地上幾乎達到桌麵這麽高。他們發過一篇J. Clin. Invest的封麵文章，探討CD46分子在精子中的生理與病理功能，就是這次演講的幻燈之一。文章被接受後JCI提供封麵的機會，幾個精子就擔任了此重任。阿肯森在會上半開玩笑說：上麵幾個是年輕人的，我的精子是橫著的這個，他的那個確實有點無精打采。
現在誰也不知道上帝為什麽把一個補體蛋白安排在精子的內膜中，有次阿肯森在會上摸腦袋說實在對此不懂，並且老鼠和人的CD46在精子中的結構還不同，直到一位資深女科學家說：“約翰，你沒看過大鼠交配？那麽髒，當然需要補體的保護分子了！“，阿肯森說：“我在農村長大，還真沒看見過那場景！””
