為何中國無效而美國有效？--解讀FDA緊急特許新冠藥物瑞德西韋的效果
作者： 楊別青
在新冠全球肆虐感染人數超過360萬，死亡人數高達25萬的節點上，美國FDA2020年5月1日容許瑞德西韋為緊急重症用藥，隻限於靜脈注射方式供住院重症病人使用(附1）。此前，氯喹和羥氯喹也獲緊急特許治療新冠。
在此之前瑞德西韋(remdesivir)的聲譽可謂一波三折，獲批之前瑞德西韋以兩種方式應用於治療新冠病人：同情用藥或臨床試驗。
1. 聲譽鵲起來自幾個同情用藥案例，被大眾寄於厚望
首先是1月31日，權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線發表了一篇論文，介紹了美國首例35歲的男性新型冠狀病毒確診病例的診療過程以及臨床表現，患者1月27日在“同情用藥”原則下使用瑞德西韋，住院第六天X光胸片結果顯示出肺炎特征。第七天晚上患者接受了瑞德西韋靜脈輸注。第八天臨床症狀出現了立竿見影的改善。不再需要吸氧，氧飽和度恢複到了94%-96%。除幹咳和流鼻涕外已沒有其他症狀，且嚴重程度與日俱減。
第二例，2月15日醫學院附屬醫院（CHU）宣布，法國波爾多男子被確診為新型冠狀病毒感染肺炎，並於1月23日入院，進行了十天的靜脈注射，病人的住院時間長達22天，最後痊愈出院。
第三例，三月中旬新澤西州首例冠狀病毒病例32歲的詹姆斯·蔡（James Cai）是一名在曼哈頓工作和生活的醫學助理，醫院先用“氯奎寧”(chloroquine)和抗愛滋病藥物“e快利佳”(Kaletra)對其進行治療，之後8天服用“瑞德西韋”，他說：“我認為這兩種藥物減慢了病毒的速度。我服用了這兩種藥物持續了四天，而3月11日是我獲得臨床試驗藥物的那一天。經過一天的治療，我的所有症狀都得到了改善。”
2. 非正式的臨床試驗結果和WHO提前泄露
4月10日，新英格蘭醫學雜誌報道53 重症病人的非雙盲非隨機的治療結果， 53 重症病人經過治療 36人(68%). 吸氧狀況得到改善，由於吸氧的改善主觀程度較大而且是廠方吉利德資助的研究，所以大眾認為可信度不高。
4月24日，英國《金融時報》援引其看到的一份由世界衛生組織(WHO)意外公布的文件顯示，吉利德(Gilead)公司的藥物瑞德西韋並沒有改善新冠肺炎患者的病情，也沒有減少新冠病毒病原體在其血液中的存在。這份文件隨後被刪除。”受此影響，吉利德股價盤中下探超過8%，並一度暫停交易，截至收盤時跌4.34%，較前一日市值蒸發44億美元(約合310億元人民幣)“。
3. 最富戲劇性的4月29日同一天三個報告出籠，兩個隨機雙盲對照的嚴格試驗結論相左。
1）和權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》齊名的《柳葉刀》雜誌刊登了中國瑞德西韋治療237例新冠重症病人的結果（附2), 根據預先設計指標，結果沒有顯著差別，也就是說無效。
•The six-point scale was as follows: death=6;
•Hospital admission for extracorporeal membrane oxygenation or mechanical ventilation=5;
•Hospital admission for noninvasive ventilation or high-flow oxygen therapy=4;
•Hospital admission for oxygen therapy (but not requiring high-flow or non-invasive ventilation) =3;
•Hospital admission but not requiring oxygen therapy=2;
•Discharged or having reached discharge criteria (defined as clinical recovery—ie, normalisation of pyrexia, respiratory rate <24 breaths per minute, saturation of peripheral oxygen >94% on room air, and relief of cough, all maintained for at least 72h) =1.
主要結果為：
- 臨床改善快慢程度18 （治療組）與23天（對照組），但統計結果沒有顯著差異。
- 28天內統計死亡比例沒有顯著差異，治療組14%，對照組13%。
- 住院時間沒有顯著差異
- 更嚴重的副作用，治療組12%，對照組 5%
2）4月29日吉利德報告（非嚴格試驗）
在沒有非治療對照的397重症病人中，根據出院時間兩組5天和10天效果類似。
3）NIH（NIAID研究所）報告了1073例新冠治療結果，
- 臨床改善11天(治療組),15天(對照組)，統計結果有顯著差別（p<0.001)，縮短31%.
- 死亡率：治療組8%,對照組12%(p=0.059),統計結果沒有有顯著差別。
4. 我的分析
為什麽兩組嚴格的臨床試驗結論不同呢？
1)病例人數不同，中國臨床試驗原計劃招募453重症病人，但由於要求入組病人發病12天內，且沒用其他藥，但仍然18%用Lopinavir–ritonavirren和66% 用了8天激素。總共隻入組237人。隨著更多的病人用於中藥或其他西藥的研究，加上疫情迅速控製，病人總數少了，所以實際上是沒有達到預定目標的半成品結果。而NIH人數多(是中國的4。5倍），加上臨床改善的這個指標個體差異較大，人數多才能檢測出統計意義顯著的差別。
2）入組病人發病時間不一樣，中國病人發病平均10天，NIH是3天內。雖然都是重症病人，但發病時間不一樣意味著病情進展的程度有差別， 死亡率的差別可能與此有關。
3）恢複的定義有所不同，如曹彬教授所說”美國NIH設計的指標為臨床恢複時間，中國則是設計了基於6分量表的臨床改善時間。“NIH的恢複定義比較寬泛，包括住院，但不需要氧療、出院（但可能仍有活動受限、需要吸氧），相當於我們的1-2級+回家吸氧。”
5. 結論
總體說來，根據已經測試的重症病人結果來說，瑞德西韋有一定療效，所以中國試驗的負責人曹彬說：同樣的高考分，你能上二本，上不了清華北大，標準不同。你說瑞德西韋有效嗎，行，他能上大學，那也算是個好孩子，但是他上不了一本，就這麽點事。”曹彬對澎湃新聞記者舉了個例子，“一開始我們想象瑞德西韋是清華北大的苗子，但是實際上他上不了，家長對他要求太高了。”就是這個意思。
在我看來，瑞德西韋除了臨床改善的差別，中國數據和NIH美國數據最大的差別在於死亡率。中國的沒有差異的跡象或趨勢，美國的的趨勢很明顯，接近統計認為顯著的臨界點。如果增加病人人數到1500或2000，死亡率可能也會有近30% 的差別，因為p=0.059 已經接近0.05的臨界線，這一點容易被大眾忽視。
另外，對輕症的效果雖然意義沒有重症救命的大，但也是值得試驗的。如同治療流感的達菲隻在感染的48小時內有效，瑞德西韋可能也類似。
5-6-2020
1.https://www.fda.gov/media/137564/download
2.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext
