二00一年，陳水扁對大陸釋出善意，提出“統合論”（簽署和平協定，台灣承諾不搞分裂，換取大陸承諾放棄使用武力，然後加強兩岸經貿交流，逐漸過渡到邦聯或者聯邦）。
二00二年，蔡前往美國解釋陳水扁提出的台灣和中國“一邊一國”的說法。
二00四年九月，蔡加入民進黨。
在二00四年至二00五年間，蔡擔任總統府國策顧問。
二00五年二月，蔡就任民進黨不分區立法委員。除了參加立法院財政委員會外，蔡還擔任了民進黨立法院黨團副總召集人。
二00六年，蔡被民進黨任命為蘇貞昌內閣的行政院副院長，主導財經政策，同時兼任行政院消費者保護委員會主任委員。
二00七年，蔡與中央研究院及國家生（物）技（術）醫療產業策進會合作，協助起草了“生技新藥產業發展條例”。
五月，蘇貞昌宣布辭職。當天，蔡和其他幾位蘇內閣的部長跟進辭職。張俊雄接任行政院院長，總統府秘書長邱義仁出任行政院副院長。在辭去行政院副院長後，蔡返回家鄉屏東縣，擔任家族投資的台灣生物技術公司宇昌生技的董事長。
根據一份泄密的二00六年的美國外交電報，美國人評價作為技術官僚的蔡是“堅定的談判者”和“聰明的內行人”，她的“經濟曆練令人驚豔”，並且認定其能力極強，很有說服力。
蔡也曾被國民黨認為是一個誠實而有才華的人。二00八年馬英九開始尋覓副總統的人選時曾表示性別、行業甚至政黨色彩都不會被視為阻礙，因此傳出馬有提名蔡的想法。
二00八年三月，民進黨麵臨陳水扁的貪腐醜聞以及在總統和立法委員選舉中的慘敗，處境極端困難。除了失去了台灣民眾的信賴以外，也遭遇基本盤瓦解以及財政入不敷出等危機。蔡受前中央研究院院長李遠哲的力勸，參選民進黨主席。當時蔡的政治曆練超過許多黨內元老，所累積的決策經驗也十分豐富，不過她從來沒有參加過街頭抗議示威遊行，更沒有民進黨的“草根味”。有人說，整個民進黨裏最不像民進黨的就是那個候選黨主席。而蔡告訴自己，台灣必須要有一個強而有力的反對黨。
五月，就在馬英九就職總統之際，蔡在黨主席選舉中以壓倒性票數擊敗辜寬敏，當選了黨主席。她是民進黨曆史上首位女性黨主席，也是台灣第一位女性主要政黨領袖。蔡隨後表示民進黨將致力於推動台灣本土化運動和捍衛社會正義。她集結了一批跨派係、身經百戰、各有專長的青壯精英，讓他們挑起使民進黨從穀底攀升的重擔。蔡以向民眾小額募捐的方法，擺脫了民進黨深陷的財務泥淖。在三年多的時間裏，蔡每天的座右銘都是：絕對不能讓民進黨倒下去。
蔡批評馬英九隻提更緊密的海峽兩岸關係，質疑其在台灣國家主權問題上的立場，並駁斥馬英九政府的“九二共識”。在總統府抨擊蔡為台獨極端分子後，她批評政府未回答其問題，隻會給人貼標簽。
蔡給民進黨帶來了深遠的影響，她是敗選後力挽狂瀾的功臣，她帶領民進黨重新找回了支持者對黨的信心，逐漸扭轉了局麵。
陳水扁在承認將競選資金轉移海外，被以貪汙罪起訴後，蔡為扁的洗錢嫌疑向公眾道歉，表示不會掩蓋扁的作為，也通過民進黨廉政委員會對扁展開了內部調查。
十一月，海峽兩岸關係協會會長陳雲林首次訪問台灣，並簽署經濟協議，民進黨因此舉行了“嗆馬圍陳”遊行，抗議馬英九打壓台灣主權。遊行過程爆發了流血衝突。蔡後來將責任歸咎於台灣黑社會，不過竹聯幫、四海幫、鬆聯幫及天道盟四大幫派均否認介入。
二00九年九月，蔡擔任黨主席後的第一次選戰是雲林縣第二選區舉行立法委員缺額補選，結果民進黨提名的劉建國壓倒性地大勝。
同月，受高雄市市長陳菊的邀請，蔡與達賴喇嘛會麵。
二0一0年一月，蔡在新年致詞中宣告開始製定在野黨的“十年政綱”。
四月，蔡和馬英九針對將與大陸簽署的”海峽兩岸經濟合作架構協議”進行電視辯論，這場由朝野兩位黨主席進行的辯論被稱作“雙英辯論”。馬英九認為貿易協議將增加台灣對大陸的出口，降低台灣的失業率；蔡則表示協議將迫使台灣開放大陸廉價產品，一些台灣產業將會受到大陸貿易入侵的衝擊，並且使台灣在海峽兩岸關係中失去獨立性。蔡認為台灣應該在世界貿易組織的框架下與中國談判，以提供更多的貿易保護。
五月，蔡再次競選民進黨主席，對手為尤清。最後她以百分之九十點三三的高得票率成功當選。她是民進黨第一位黨員直選連任的黨主席。
八月，“十年政綱”在民進黨全國黨代表大會上通過，成為黨的正式文件。
十一月，蔡參加新北市市長選舉，與國民黨的候選人朱立倫競爭，這是蔡首次角逐政治大位。因兩人都曾擔任行政院副院長（副閣揆），所以被戲稱為“副揆之戰”。蔡以十一萬餘張票的差距失利。
二0一一年三月，蔡宣布參加第十三任總統候選人的民進黨初選。
四月，在成為民進黨的總統候選人後，蔡的競選活動試圖帶動大眾對社會問題的關注，同時提出了“台灣共識”的主張。
九月，蔡宣布前內政部部長、民進黨秘書長蘇嘉全為她的副總統候選人。
十月，蔡稱“台灣是中華民國、中華民國是台灣”。因為她拒絕“九二共識”，加上民進黨的台獨立場，美國奧巴馬（B.Obama）政府質疑蔡“繼續維持海峽兩岸關係穩定的能力”。
十月，蔡出版自傳《洋蔥炒蛋到小英便當—蔡的人生滋味》。
二0一二年一月，馬英九以六百八十九萬多張選票（得票率百分之五十一點六）成功連任。蔡獲得六百零九萬票（得票率百分之四十五點六三），高票而落選。在雨夜中，蔡向支持者發表敗選感言，她說：“我們承認敗選，也願意接受台灣人民在這次選舉裏所做的決定。……在這裏，我們還是要恭喜馬總統。希望他在往後四年，要傾聽人民的聲音，要用心執政，要公平地照顧每一個人，千萬不要辜負人民的期待。……
我們要堅強，我們一定要堅強，我們一定要比誰都堅強。我們是民進黨，我們過去在麵對挫折的時候，從來沒有倒下過。以前不會，我知道，這一次也一定不會。……
四年前，我們曾經是這麽地絕望，我們所要挑戰的山頂，曾經被認為是遙不可及。但是，我們咬著牙，整個黨團結在一起，在這四年，一步一步的往前走。這一次，我們已經接近山頂，我們還差一裏路。……
各位，你們真的不要懷憂喪誌。台灣不能沒有反對的聲音，台灣不能沒有製衡的力量。未來這四年，雖然我們沒有辦法以執政者的角色來實踐我們的理想，但是，這並不代表在野就沒有力量。……民主進步黨的立委……會在立法院扮演人民的代言人，會把人民的困難放在心上，努力提升公共政策的品質，讓每一個國民都得到最好的照顧。……
雖然我們很努力，但是，我們要完成最後的理想，這條路比我們想像得更漫長，我們還可以做得更好。麵對今天的結果，民進黨會認真地做一個檢討，會把它當作一個警惕。……
敗選的責任，由我一肩扛起來。我剛剛已經宣布，辭去民主進步黨的黨主席。……
最後，蔡英文也要以個人的身份，感謝大家一路相伴。這四年，是很美好的旅程，我們一起並肩作戰，在我的心中，你們不隻是投票給我的人，你們是我最好的夥伴。……
今天晚上，我相信大家心裏都很難過。如果你心裏真的很難過，就讓它發泄出來。你可以哭泣，但不要泄氣。你可以悲傷，但是不要放棄。因為明天起來，我們要像過去四年一樣的勇敢，心裏充滿著希望。因為，我們必須勇敢地扛起這個國家的責任，我們必須樂觀地繼續為台灣這塊土地打拚。”
蔡的落選感言因其真摯誠懇而打動人心，被譽為台灣有史以來最具風度的落選感言。
蔡在農曆年後展開了謝票行程。
同年五月，蘇貞昌當選為民進黨新任黨主席。
在卸任黨主席後，蔡沒有擔任公職，甚至沒有政黨工作，隻維持了一個辦公室。當時她曾經考慮過離開政壇。有人批評她管理不善，理念未能說服選民，並且過分依賴少數幕僚。而她認為民眾在選戰中展現的意誌力與熱情投入，遠超過先前幾次總統選舉。
八月，蔡先是創立了“想想論壇”，希望借此與大陸研究人員展開學術交流，並逐步與大陸政府對話。她又成立了“小英教育基金會”，由時任財政部部長林全擔任首席執行官。蔡提出了“三根火柴”的設想，希望用思考力、行動力和社會力這三根火柴，結合民間的能量，一起點亮台灣的希望。
在這期間，蔡訪問了台灣各地。
二0一四年三月，蔡宣布再次參加民進黨於五月份舉行的黨主席選舉，她與現任黨主席蘇貞昌角逐。在蘇貞昌退出選舉後，蔡與前任高雄縣副縣長郭泰麟競爭黨主席。五月，蔡以得票率百分之九十三點七一擊敗郭泰麟，回任黨主席。
十一月，蔡在地方公職人員選舉中為各地的民進黨候選人站台，借此激勵對國家方向感到失望的選民團結起來。民進黨在這次全國性地方選舉中取得重大勝利，贏得了十三席直轄市長及縣市長席次，從而聲勢大漲。
二0一五年二月，蔡宣布再次競選總統民進黨提名初選。
四月，民進黨正式提名蔡為總統候選人。她表示該黨處理海峽兩岸關係的基本原則是“維持兩岸現狀”，包括在經濟上維持與大陸合作的現狀，同時也希望能與日本簽署自由貿易協定，並認為有必要在美國的支持下加入跨太平洋夥伴關係協定（CPTPP）。
五月，蔡展開為期十二天的訪美行程，其中除了會見美國參議院議員麥凱恩（J.McCain）和眾議院議員裏德（J.Reed）等以外，還會見了美國常務副國務卿布林肯（A.Blinken），開創了台灣總統候選人會見美國高層人士的先例。美國國務院表示這次訪問“富有建設性”。
十月，蔡訪問日本，其間“巧遇”日本內閣總理大臣安倍晉三。
十一月，蔡競選辦公室宣布民進黨的副總統參選人為中央研究院副院長、流行病學家陳建仁。
蔡在總統選舉中又一次與朱立倫對壘。不同於上次爭奪新北市市長的“副揆之戰”，這次總統大選被戲稱為“英倫之戰”。
二0一六年
一月，在第十四任總統、副總統選舉中，蔡和陳建仁的對手是國民黨朱立倫—王如玄組合和親民黨的宋楚瑜—徐欣瑩搭檔。選舉結果蔡陳配獲得近六百八十九萬五千張選票（得票率百分之五十六點一二）而當選，台灣實現了第三次政黨輪替。蔡成為中華民國開國以來第一位女性總統。民進黨也在立法院取得了過半數的委員席次。蔡在勝選演說時表示要“謙卑、謙卑、再謙卑”。
五月，美國眾議院通過“二0一七年度國防授權法案”，包括邀請台灣參與環太平洋軍事演習、提升美台軍事高層交流以及詳細說明對台軍售進度等多項修正案。同月，蔡正式宣誓就任第十四任中華民國總統，她接掌總統職位後立刻任命林全為行政院院長。
七月，鑒於海牙（Hague）國際常設仲裁法院判決南沙群島中的太平島是沒有專屬經濟區的岩礁，蔡表示“這損害台灣權利”而無法接受，她派遣康定級巡防艦去太平島一帶巡邏。立法院也聲明表示中華民國不承認國際仲裁法院的片麵決定，並抗議判決書中的“中國台灣當局”的稱呼。蔡並就南海爭議召開國安會高層會議，提出四項原則：1）南海爭端應依據國際法及海洋法，包括“聯合國海洋法公約”，以和平方式解決；2）台灣應納入多邊爭端解決機製；3）相關國家有義務維護南海的航海與航空自由；4）中華民國主張應以“擱置爭議、共同開發”的方式處理南海爭端，願在平等協商的基礎上，與相關國家共同促進南海區域的和平與穩定，並共同保護及開發南海資源。
八月，蔡在原住民族日代表政府向台灣原住民族道歉。同月，蔡召開對外經貿戰略會談，通過了強化與東南亞國家聯盟、南亞、澳大利亞和新西蘭關係的“新南向政策”。同月，行政院成立了不當黨產處理委員會，旨在調查並沒收國民黨的部分黨產。
九月，蔡在“給民進黨黨員的信”中，表示要力抗大陸壓力，並發展與其他國家的關係。她認為海峽兩岸的經濟競爭多於互補，所以要致力於降低台灣經濟對於大陸經濟的依賴，從而建立健康正常的經濟架構。
十二月，蔡與美國總統當選人特朗普（D.Trump）進行了電話交談，向後者表達祝賀。這是自一九七九年中華民國與美國斷交以後中華民國總統首次與美國總統當選人的直接通話。蔡曾希望再次進行會談，也表示不會出現重大的政策轉變，但特朗普在就任總統以後，轉而著重與習近平“建立良好的個人關係”。蔡與特朗普的對話引起大陸的震驚與憤怒，對台灣進行了報複。大陸除了進行軍事演習外，也對其他國家施加外交壓力，使得台灣的邦交國數量進一步減少。中華民國在二0一七年五月也未獲得世界衛生大會的邀請函。同月，立法院通過了“勞動基準法”修正案，實施一例一休（每周休息二天，其中一天為例假日不可加班，另一天為休息日可以加班）。立法院提出的這個修正案規定勞工最長可連續上班十二天不違法，加班工時上限從一個月不得超過四十六小時提高到五十四小時，因而被稱為史上最惡劣的“‘勞基法’修正案”，引來勞工團體的痛批。勞工團體稱，在二0一八年的“九合一”選舉中，將用選票懲罰民進黨，並在抗議現場撒出大量冥紙送給民進黨。
二0一七年
一月，行政院批準民間參與可再生能源事業的“電業法”修正案，以求在二0二五年實現“非核家園”的目標，這是亞洲的首個非核法案。但在同年八月十五日，台灣六百萬戶（約全台戶數的一半）家庭發生停電事故，導致蔡向國民致歉，經濟部部長李世光辭職，同時引起了對於廢除核電政策的質疑。
三月，行政院公布預算為八千八百二十五億元（八年）的“前瞻基礎建設計劃”，內容包括鋪設鐵路軌道、開發綠色能源與建構超寬頻網絡等等。同月，蔡主持“潛艦國造設計啟動暨合作備忘錄”簽署儀式，宣布正式啟動潛艦國造。同月，立法院內政委員會審查“兩岸協議監督條例草案”，因朝野意見不合而不歡而散。
四月，台北陽明山花鍾公園旁的蔣介石銅像被斷頭、潑紅漆以及噴漆“二二八元凶、殺人魔”等字眼。
五月，蔡視察應對解放軍進攻登陸的演習，表示作為三軍統帥，她將是國軍的“後盾”。同月，由台灣各工會、工運團體及社運團體組成的“二0一七五一行動聯盟”發起“二0一七五一大遊行”，訴求“要年金保障，反勞動剝削”。同月，司法院大法官規定有關機關應在兩年內修法以促成同性婚姻，如兩年內未完成修法，就可依“民法親屬編”的相關婚姻規定，直接去戶政事務所辦理同性結婚登記。
九月，盡管台灣並非聯合國會員國，蔡指示全力協助聯合國安理會對朝鮮的經濟製裁措施，全麵禁止與朝鮮貿易，包括拘留本地走私業者、禁止朝鮮船艦入港等。同月，新任行政院院長賴清德率領各部會首長宣誓就職。同月，為了打造一個經濟上更加獨立的台灣，蔡提出五加二產業創新計劃（“智慧機械”、“亞洲矽穀”、“綠能科技”、“生物醫學產業”、“國防產業”加“新農業”及“循環經濟”）。
二0一八年
三月，美國參眾兩院通過“台灣旅行法”。
五月，中華民國促進轉型正義委員會成立。蔡政府早前還成立了國家年金改革委員會，重新討論軍公教的年金優惠政策。
七月，台灣省政府正式走入曆史，相關業務及人員移交中華民國國家發展委員會接續處理。
八月，國防部發表國防報告書指出，中共規劃在二0二0年前完備攻台的可恃戰力。
十一月，民進黨在“九合一”選舉中慘敗，在二十二個縣市長中僅獲六席，而國民黨則贏得了十五席，另有一席由無黨籍候選人奪得，其中韓國瑜以八十九萬多票、十五萬票的差距擊敗民進黨候選人陳其邁，結束了民進黨在高雄三十三年的執政。蔡宣布引咎辭去民進黨主席。同日台灣還舉行了沒有強製性約束力的十項議題全民公投，其中針對同性婚姻的議題，七百六十五萬選民選擇堅持婚姻隻限定於一男一女，六百四十萬主張另立同婚專法，投票數分別達到七成及六成。
十二月，立法院通過“憲法訴訟法”，將司法院大法官審理案件的程序司法化、裁判化和法庭化，降低了立法委員申請釋憲及大法官作解釋的門檻。同月，美國參眾兩院通過“二0一八年亞洲再保證倡議法”第二0九條款，重申支持美國與台灣間政治、經濟及安全的合作；依“台灣關係法”、中美三個聯合公報及“六項保證”實現美國對台灣的承諾；反對改變台海現狀，支持兩岸都能接受的和平解決方案；要求美國總統定期對台軍售，並依“台灣旅行法”派遣高級官員訪問台灣。
蔡視美國為台灣最重要的戰略夥伴，她認為台灣和美國應有穩定的政策。她批評美國政府自一九七九年以後將台灣定義為“政治實體”，導致台灣內部有“不同的中國觀”。蔡保證台灣是美國的可靠夥伴。她對於大陸的立場是維持現狀，同時呼籲承認台灣選擇民主的現實。蔡還敦促其他國家對抗大陸在南海的軍事擴張，以及捍衛民主與自由。盡管拒絕承認“一個中國”原則和“九二共識”，蔡仍然希望在不預設條件的前提下與習近平會麵。但因沒有共同的政治基礎，大陸凍結了與台灣的談判，雙方的聯係溝通機製也停擺了。
二0一九年
一月，習近平在出席中華人民共和國發布“告台灣同胞書”四十周年的紀念儀式時發表談話，重申兩岸和平統一和一國兩製的方針。對此，蔡表示台灣人民“始終未接受九二共識”，絕不會接受一國兩製，並表示堅持維護台灣主權的決心。
三月，解放軍空軍的兩架殲-11戰鬥機越過台灣海峽中線上空，並進入台灣西南麵空域。此次事件是解放軍空軍戰鬥機自二0一一年後首次越過台灣海峽中線，也被認為是自一九九九年後首度有意越過台灣海峽中線的行為（此後這種越線漸漸成了家常便飯）。
五月，美國眾議院通過“二0一九年台灣保證法”與“重新確認美國對台及對執行‘台灣關係法’的承諾”決議案。“台灣保證法”要求對台軍售常態化、重啟台美貿易協定會談以及支持台灣參與國際組織。同月，立法院通過增訂“中華民國刑法”第一一五條，將中共間諜列入外患罪章，等同敵國。同月，立法院通過“司法院釋字第七四八號解釋施行法”，為亞洲同性婚姻法製化的首例。同月，外交部宣布，美國在台機構北美事務協調委員會將更名為台灣美國事務委員會，這被視為台美關係的重大進展與突破。同月，國安會秘書長李大維訪問美國，與美國國家安全顧問波頓（J.Bolton）會晤，創下自一九七九年中華民國與美國斷交以後的首例。
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