回國後的博古,在上海與王明、王稼祥、何子述等老同學相逢,並討論當時時局。當時由李立三、向忠發領導的中共中央,崇尚以暴力奪權為主的指導思維,在中共三大上被共產國際糾正。博古、王明因此聯名向中央寫信反對李立三政策,在共產國際(筆者註:主要是共產國際駐中國代表團團長——米夫)的支持下,王明當選為中央政治局常委、博古擔任團中央宣傳部長。1931年3月,中國共產主義青年團中央委員會書記溫裕成因貪汙而被撤職,次月博古調任此職位。
1931年4月下旬,顧順章、向忠發相繼被捕,上海地下黨係統被破壞; 9月初,周恩來、王明來到博古住所,告訴博古由周恩來去中央蘇區擔任書記、王明擔任共產國際中國代表團團長,改由博古主持中央工作,博古臨危受命。之後決定成立中共臨時中央,不設總書記、由博古負總責。中共臨時中央政治局由博古、張聞天、盧福坦、李竹生、康生、陳雲、黃平、劉少奇、王雲程等九人組成;博古、張聞天、盧福坦為常委。同年10月18日,王明、周恩來相繼離開上海,24歲的博古擔任中共臨時中央總負責人,其領導的中共臨時中央政治局,接受共產國際駐上海的代表直接指導,並繼續貫徹執行四中全會方針。