三腳貓看閻顏之爭 - 簡評顏寧2014工作模型

來源: 2019-08-03 14:23:18 [] [博客] [舊帖] [給我悄悄話] 本文已被閱讀: 次 (6741 bytes)

簡評一下當下閻顏之爭最為熱議的話題 - 到底哪些是小顏Nature2014 討論中與提出的工作模型有關的生化數據 (published biochemical data)?

首先要搞清楚2014 working model 有3部分即:a) 四構象循環構成轉運的基本骨架(framework).  b) ICH Domain (內門閂).  這一內門閂是小顏團隊的重要結果。非葡萄糖轉運蛋白GLUT所特有,但也不是MFS 大家庭的共性。內門閂為糖轉運蛋白的共性。小顏Nature2012 和2014都有重要結果包括點突變和生化功能測定的數據。SwipeTheFox已令人信服地考證出 published biochemical data 至少應指這個。  c) Extracellular Gate (外門一道)。主要由來自TM7-TM10及TM1-TM4 的殘基組成。小顏有高精度3維結構在手. 這道門基本可說是“看見”的。這內門閂與外門一道可以“掛”進構象循環的骨架中去進而形成豐富一點的模型. 可以說大討論的焦點之一是關於這四構象循環。 為了方便沒有機會直接看Nature2014原文的網友門,俺在這裏把二個"外掛"拿掉重點顯示這四象循環如下:

老閻一直在重錘追問的是這四象循環到底是怎麽出來的 ? 有“published biochemical data”嗎? 小顏上次用“碰瓷”說和馬列經典說嚇唬了一下吃瓜群眾,這個不算數,可以理解誰都會在情急之中說錯話的。尤其小顏剛從鮮花盛開的科普樂園出來不久。習慣於表演賽了, 從沒碰到過老閻這種真刀真槍上來的。 因為至今小顏沒再說什麽,老閻實錘“剽竊”都上來了, 此時各盡所能小心考證也是求真求善之道。

本人認為從Nature2014行文看關於四象轉換循環作者沒有很相關的生化數據。但這不是問題,並無那條規矩每一部分必要有 “biochemical data”.  值得指出的是在2014圖五細注中作者的用詞是“predict".   Google 'Predict' 的定義為 - stated or estimated as likely in the future.  小顏解了整個領域盼望己久的人GLUT1結構,結束了"瞎子摸象"的時代,在這個意義上小顏愛predict什麽就predict什麽. 她不predict 恐怕編輯還要請她多predict一下呢 (your thoughts and insight will be greatly appreciated).

確如老閻指出的這Nature2014 working model 不可能是GLUT特有,因為其中二個構象源於XylE (木糖轉運蛋白)。這個'源於'也是比較虛的關係。XylE 結構是ligand-bound outward PARTLY occluded, 你不可能用computational modeling 去做出GLUT ligand-bound outward (Fully) occluded的結構。 Here predicted is really just predicted.   當然不能瞎Predict.  本人認為需要指出的是四象循環這一基本骨架(Framework) 己經顯示出是MFS大家庭的基本共性。證據嘛白紙黑字擺在那裏。小顏2013生化進展綜述圖3a不是四構象循環是啥?“Schematic diagram to illustrate the alternating access mechanism for MFS transporter”.  文中的敘述是“To complete a transport cycle, a transporter must undergo distinct conformational shift, producing the outward-facing, occluded, and inward-facing, and inward-facing states for upload and release of substrate(s) across the lipid Bilayer”.   小顏在2013綜述中作了進一步詳細分析了。特別指出整個MFS領域還沒有能從同一個蛋白上獲得多個不同的構象(golden standard) 所以目前還得利用生化和生物物理的實驗方法和數據。 “Owing to the lack of multiple conformations for any given MFS transporter, visualization of the transport cycle of MFS proteins was derived largely from biochemical and biophysical investigations”

這聽起來有點意思了,小顏這裏在講“published biochemical data”了(:-)  那家的?

小顏中意的是老卡的文章! Kaback, HR.et al (2012) The alternating access transport mechanism in LacY.  J. Member. Biol. 239:85-93.   這篇文章內容很豐富, 值得一讀。指出一點事實該文沒引老閻的文章。

綜上所述小顏Nature2014 討論部分工作模型沒大問題.  馬後炮一句闡述及引文上是否可以更清淅些? 本來在這構象循環上做為MFS 大家族的一支GLUT1-4與MFS 是相輔相承的關係。沒有什麽GLUT 特異的構象循環基本骨架。 Nature2014 "Based on OUR structural analysis and published biochemical data we propose a working model ..." 就有點象一曲GLUT 詠歎調,一張口稍高了小半度,把MFS 大家庭的成果與背景全拋掉了.  設想一下假如小顏在此引了自己2013綜述,老閻這麽找來了第一反應就讓老閻好好閱讀學習一下自己這一綜述。另外“Outward open conformation remains to be captured”也不是憑空猜的。可以指出來自MFS大家庭的FucP結構己有( Nature2012圖五己用過了)。因為拋掉了MFS,  在2014文中四象循環基本骨架上GLUT是孤軍奮戰了。老閻這麽個追問法很難一五一十講清楚。看來predicted 就是predicted.  Predict 又怎麽著了? 大家庭人們心中有數。

重要的是向前看。僅僅一年後小顏團隊又破解了2個人葡萄糖蛋白結構,一定程度上解決了這個從同一個蛋白(GLUT1 和GLUT3 高度同源)獲得多個不同構象的難題。Nature2016題目就是“Molecular basis of ligand recognition and transporter by glucose transporters”.  至此小顏可以在蛋白質三維結構的水平上正式開講葡萄糖轉運是怎麽進行的- 即機理也。有道是男女老少皆愛聽,都說抗癌有希望.

參考文獻:

Deng, D., et al “Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1” Nature 2014. 510:121-125

Yan, N “Structural advances for the major facilitator superfamily (MFS) transporters” Trends in Biochemical Sciences 2013, 38:151-159

Deng, D., et all “Molecular basis of ligand recognition and transporter by glucose transporters” Nature 2015. 526:391-396

SwiperTheFox_文學城博客: https://blog.wenxuecity.com/myblog/49113/201907/14748.html

 




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