記者丨韓璐 編輯丨陳曉平
煙台起家的綠葉製藥，在中樞神經係統（CNS）領域開始風生水起。
11月28日，首個中國製抗抑鬱化藥1類創新藥若欣林，納入2024年國家醫保藥品目錄，同時納入的還有兩款抗癌藥物。
“我們期待通過納入醫保，讓該藥品惠及更多患者。”
綠葉製藥（中國）CNS事業部負責人陳哲告訴《21CBR》記者，過去兩年，該藥收到臨床良好的反饋，隻是部分患者受限於自費藥價格，無法受益。
6月以來，綠葉接連獲批上市三款CNS藥物，分別用於治療帕金森病和精神分裂症，且一款精神分裂症新藥在美獲批上市。
迄今，其已有6款CNS新藥在國內外獲批，涉及精神分裂、帕金森、阿爾茨海默等病症，其中若欣林半年銷量增長2倍。
年營收超過60億的綠葉，本以腫瘤、心血管領域見長，今年1-6月，其CNS業務收入8.2億元，增長21%，表現僅次於腫瘤業務。
“綠葉已逐步走通CNS研發與商業化體係，在新靶點設計等方麵，我們和跨國藥企基本已在同一起跑線。”
綠葉製藥創新研究院常務副院長田京偉告訴《21CBR》記者，綠葉是首個在美獲批上市CNS新藥的中國公司。
CNS領域，全世界有超過10億的潛在用戶，以此為重要引擎，全球布局的綠葉，其整體營收坐望百億。
獨辟蹊徑
今年1-6月，綠葉營收30.7億元，淨利4.4億元，大漲近3倍。
“整體已進入高質量增長階段。”官方解釋，成熟產品穩定增長，重要新品的銷售額也快速增長。
綠葉製藥摸索出一條獨有的轉型路徑，結合“1類新藥+劑型創新+成熟產品”，打造梯度布局，其將產品集中在四大領域——腫瘤科、CNS、心血管及代謝，擁有30多款商業化產品。
自2021年以來，基於新型製劑、新分子實體、生物抗體等技術平台，其推動13款新藥在中、美、歐多國獲批上市。
“新藥管線經過多年發展，專注於腫瘤和CNS的核心治療領域，正進入成果期。”官方稱。
CNS賽道則是重點突破口，多款新品帶有“首創”標簽。
2024年以來，綠葉接連獲批3款CNS藥物，分別是治療精神分裂症的美比瑞和erzofri、治療帕金森病的長效微球製劑“金悠平”（全球首個）。
此前，綠葉已上市利斯的明多日透皮貼劑（治療阿爾茨海默病）、首個在美獲批的中國CNS新藥Rykindo（治療精神分裂症、雙相情感障礙），以及中國首個自研、用於治療抑鬱症的1類創新藥若欣。
在國內，綠葉製藥現有8款CNS產品，其中2款則叩開FDA的大門，登陸美國參與全球競爭。
CNS為全球第四大藥物市場，具有巨大的臨床需求。
據田京偉介紹，以若欣林針對的抑鬱症為例，全球患者近3億人，單在中國，約有5000萬人需要規範用藥治療；Rykindo針對的精神分裂症、雙相情感障礙，在全球分別影響約2400萬人、4000萬人。
“我們從點到麵，從CNS的一種疾病，到不同時期，比如急性發作期、症狀維持期到康複期，從疾病到神經症狀，都會進行新藥開發。”
田京偉表示，綠葉CNS產品線，從急性治療、一直貫穿到治愈期，“形成一個立體式的產品矩陣”。
在陳哲看來，相比腫瘤等其他領域，CNS領域的商業化有其特殊性，需要廣泛的渠道覆蓋，患者及家屬的病恥感、不願在線下醫院診斷和處方，奠定線上和院外市場的重要性。
此外，國內精神科及神經科的診療水平，參差很大，加強學術交流和市場教育很重要。
對於藥企來說，一旦攻克研發和商業化，回報則更勝一籌。
相對腫瘤藥物迭代更新快，CNS藥物的生命周期則足夠長，從口服到長效，到緩釋片，一款經典產品，可以延續幾十年。
重注原研
因致病機製複雜、涉及多靶點，CNS類藥物開發難度大，研發周期長，很多同行都望而卻步。
田京偉告訴《21CBR》記者，從研發難度上，腫瘤新藥多數是單靶點，CNS新藥往往需要多靶點，藥物設計的難度較大；
臨床研究涉及到安慰劑效應幹擾，很多時候需兩個三期臨床陽性結果才能上市，又涉及病理改善和行為改善之間的差異化，研發複雜度大很多。
1990年代到2010年期間，CNS領域一度繁榮，解決了基本用藥問題。
“可惜，這些藥物應用至今，能做到控製症狀，卻無法滿足患者回歸社會，回歸家庭的需求。”
田京偉舉例，有些抗抑鬱藥，讓人心情不再低落，也無法讓人開心，人的情感趨向麻木；更有很多藥物存在難以克服的不良反應。
長期以來，CNS病患缺乏更佳的新生代藥物可用，是許多CNS醫生麵臨的棘手情況。
鑒於臨床對於長效緩控釋等製劑的需求，綠葉製藥首先以創新製劑進入該領域，然後進入同類最佳和同類首創階段。
以抗抑鬱藥若欣林為例，2010年，田京偉負責該項目時，在國家自然科學基金的支持下，用了4年，研究清楚三個靶點的強度比例對於抑鬱治療和改善治療缺陷的機製。
期間，他比較國內外同類產品的化合物，不斷調試三個靶點的活性比例，才確定兼具療效和安全性的化合物和劑量。
若欣林於2022年11月獲批，距離立項過去整整12年，其從基礎研究到驗證性臨床均得到證實，兼具改善認知、快感和遲鈍麻木，副反應也較同類少，不會引起體重、血脂代謝異常等。
“若欣林一開始，就從難度更大的緩釋片著手。”
田京偉解釋說，其可通過控製血藥濃度，更好減少外周係統不良反應，增加患者對藥物的耐受性。
據介紹，2023年，若欣林成為國內增長最快的CNS新藥，惠及超過2.5萬名患者。
今年1-6月，若欣林的銷量，同比再漲2倍，其目標市場可達數十億元，進入醫保後，這款藥的潛力將加速釋放。
田京偉認為，若欣林隻是綠葉在CNS原研領域收獲的開始，他透露，在藥物不同開發階段，綠葉均在規模化引入AI，為藥物設計和篩選帶來新突破。
例如，針對治療遲發性運動障礙的LY03015、治療精神分裂的LY03020，綠葉製藥在開發早期，即利用AI排除掉若幹有缺陷的靶點，並引入新的靶點，解決不良反應並增加有效性。
漸入佳境
綠葉製藥成立於1994年，今年剛邁過30歲大關， 2014年在香港主板上市，高峰期市值超過300億港元。
赴港IPO前，其相繼收購南京康海、南京思科、北大維信以及四川寶光藥業，布局腫瘤、心血管、內分泌和代謝係統四大產品線。
之後，綠葉又啟動全球化布局。
2016年起，其收購瑞士公司Acino AG的透皮釋藥業務；又拿下阿斯利康“思瑞康”及其緩釋片在全球51個國家和地區業務，這是一款王牌產品，用於治療精神分裂症與雙相情感障礙。
2020年，綠葉收購博安生物（後分拆上市），加碼生物藥業務；次年，獲得高瓴資本約24億投資。
多番運作後，截至今年6月，綠葉在中國和德國建起8個生產基地，並在中國、美國、歐洲設有研發中心。
單在中國，綠葉坐擁30多個在研項目，即便在歐美日，也有超過10個在研項目。
“國內藥企早期在海外經驗少，尤其是在美國這樣的成熟醫藥市場，前期可以多方合作，最終還是要有自己的團隊，才能站穩腳跟。”陳哲表示。
公開資料顯示，其網絡已覆蓋全球80多個國家和地區。
今年5月，明星經理人梁怡加盟綠葉製藥，擔任COO。
梁曾經任職阿斯利康、羅氏等巨頭，此前為再鼎的首席商務官，其將統籌綠葉產品線管理、市場規劃和新品上市策略等工作，且協同支持中國和國際的銷售。
年中又獲利好，附屬的綠葉製藥（深圳），獲得最高達16億元的戰略投資。
係列潛力新藥，陸續獲批，加之海內外雙線並舉，綠葉可以期待，邁入走量提速的新周期。
