出品｜虎嗅醫療組
作者｜陳廣晶
編輯｜廖影
頭圖｜視覺中國
今年7月底以來，受醫藥反腐，創新藥研發門檻提高，等新政影響；中國創新藥投資領域，剛剛有所緩和的悲觀情緒，又卷土重來。
東方財富網的創新藥指數（BK1106）一度跌到了956的新低。投資遇冷、產業邏輯急劇變化、手握現金越來越少……可以說，中國創新藥正處於“至暗時刻”。
慘淡之下，新一代創新藥龍頭卻打了一場漂亮的“翻身仗”，可謂是給整個行業打了一針“強心劑”，不僅提高了投資信心，也給更多騎虎難下的創業者們提供了可借鑒的方向。
從2023年上半年的業績報告看，複宏漢霖、康方生物、和鉑醫藥、亞盛醫藥、基石藥業、康寧傑瑞、思路迪等，不是首次盈利，就是虧損大幅收窄。
這也是繼續2022年紮堆“摘B”（滿足年收入大於5億港元、市值大於40億港元條件）之後，中國創新藥又一次大規模釋放出“新藥也能賺錢”的積極信號。
這確實，鼓舞了更多的投資者。進入8月底、9月初，中國創新藥指數（BK1106）開始微微抬頭了。
在實現盈利的新一代創新藥龍頭中，康方生物以2000%以上的營收增長和超過24億元的首次盈利，一舉拿下“全場最佳”。
基於管線和商業化表現，甚至有投資者認為，這家創立11年、正在籌備在A股科創板上市再融資的生物科技公司，是有望與全球製藥巨頭默沙東、莫德納等比肩的。
而從康方生物等的發展模式來看，新一批有產品進入商業化路徑的創新藥企，其實已經走上了另一條不同的發展路徑，相比“高舉高打”的早期創新藥龍頭，他們更加務實，也更適應新的中國醫藥市場環境。
2018年以來，PD-1等國產創新藥相繼上市，商業化難題就逐漸顯現。有種說法是，創新藥不獲批還有故事可講，一旦上市就沒有故事可講了。較早進入商業化階段的企業，即便是百濟神州、信達生物，也都還沒有真正實現盈利。
從市場環境來看，醫保降價仍然殘酷、國內創新支付模式尚未成型、出海方興未艾，在此之下這些中國創新藥公司，為什麽可以這麽快實現盈利？這背後又反映出市場怎樣的變化？這樣的盈利可以持續嗎？
創新藥指數（BK1106）變化趨勢 來自：東方財富網
創新藥企的賺錢能力更強了嗎？
創新藥紮堆盈利了!
在這背後，並非新一代創新藥企更會賺錢了，而是中國創新藥產業呈現出新的特點，讓他們不得不想辦法盈利。
8月30日，“新一代創新藥龍頭”康方生物發布了2023年上半年“成績單”——1至6月份，該公司的營收和淨利潤分別增長了2154.4%和459.8%，金額達到36.77億元和24.90億元，實現了該公司的首次盈利。
盡管主要得益於核心產品依沃西（PD-1/VEGF，代號AK112）的license-out（對外許可）收入，已上市產品的商業化表現也可圈可點，其中已經在國內上市的開坦尼（卡度尼利單抗，PD-1/CTLA-4）上半年銷售收入6.06億元。
就在前兩天（8月28日），專注腫瘤免疫治療細分賽道的生物科技公司和鉑醫藥，也通過2023年中期業績報告確認，該公司上半年收入4099.6萬美元（折合人民幣2.98億元），同比增幅超過48%；實現盈利291.4萬美元（折合人民幣2115.27億元），首次實現盈利。
自從1986年首個單克隆抗體獲批，抗體藥已經逐漸發展成為醫藥產業發展的支柱，截至2022年已經有160多個抗體藥獲批，撐起了全球2300億美元以上的市場。
其中“最卷”的PD-1/PD-L1抑製劑，屬於免疫檢查點抑製劑，主要通過“釋放”免疫細胞的免疫能力來殺死腫瘤細胞，也誕生了“藥王”——默沙東的K藥，其2022年銷售額超過209億美元。中國國產PD-1也多為年銷上億，乃至上10億元的大品類。
作為更深的探索，隨著新藥研發越來越難，圍繞免疫檢查點，各種藥物聯用，以及ADC(藥物偶聯)、多特異性抗體（簡稱“多抗”，也就是至少針對兩個靶點起效的抗體藥，理論上應該有1+1＞2的效果），也掀起了製藥界的第四波浪潮。雙抗是其中最基礎的版本，也正在成為兵家必爭之地。
康方生物的創始人是較早回國的一批創業者，公司2012年成立，PD-1立項也較早。中途因為看到雙抗的前景，轉移側重點，影響了PD-1研發進度。首款藥品——PD-1抑製劑派安普利單抗（商品名：安尼可）上市時，已經是2021年，國內早有4款此類國產藥了。
就這樣，康方生物雖然在更前沿的雙抗領域領了先，但是在整體市場競爭中，卻跌出了第一梯隊。
此後，隨著這家公司的雙抗，也是中國首個雙抗藥物卡度尼利單抗（商品名：開坦尼，針對PD-1和CTLA-4兩個靶點起效）獲批，同時商業化也有了好的表現。又幫康方生物扳回一局，在第二梯隊中的排名較為靠前，躋身新一代創新藥龍頭之列。
2022年7月9日，康方生物自主研發的雙特異性抗體新藥召開了全國上市會。 來自：視覺中國
現在除了上述兩款已經商業化的產品，康方生物還有4款雙抗，以及ADC、細胞療法、mRNA等共19個新藥在研，涉及腫瘤、自免、心腦血管疾病等熱門治療領域。
今年上半年雖然是首次盈利，但是康方在商業化方麵的表現不俗。2022年該公司主推的卡度尼利在沒進醫保的情況下全年銷售收入11億元，可謂是來了一個“開門紅”。
他們交給正大天晴銷售的派安普利，雖然是第五個獲批的國產PD-1，在最內卷的賽道上，商業化第二年也賣到了5.58億元，一度擠進了國產PD-1銷售額的前四。
在此期間，A股市值在5個月內從19.22元/股的低點，一躍增加到52.6元的高點，增幅達到173.67%。
到2023年上半年刨除第二款在研雙抗產品依沃西（針對PD-1和VEGF兩個靶點起效）license-out的首付款，康方生物的產品銷售收入也有7.95億元。即便是去掉license-out收入，其虧損也從去年同期的6.92億元減少到了2.56億元，是大幅收窄的趨勢。
然而，好看的數據並不意味著，康方生物比前輩們更會賺錢。
醫藥行業谘詢平台“17Talk易企說”曾算過一筆賬：以康方生物2022年卡度尼利單抗的銷售情況推算，每個銷售人員全年創收在167萬元以上。
相比之下，如：君實生物的特瑞普利單抗，上市首年人均創收309.6萬元/年，信達生物的信迪利剛上市時人均創收186.53萬元/年，都要優於康方生物的表現。
新一代的創新藥企，在銷售能力上並沒有提高。從根本上說，這些創新藥企高調盈利，也是不得已為之。除了大股東急於減持變現等隱秘的可能性，最直接的，還是公司要“活下去”。
市場形勢變了，不得不盈利
中國醫藥市場曾經是最有潛力的富礦，充滿了財富故事，現在一切都變了。
二級市場上，代表港股生物科技公司整體走勢的HSHKBIO指數（恒生香港上市生物科技指數），到2023年9月5日，已經降到了1014.26，相比2021年7月份的巔峰數值，降幅超過了65%。一級市場投資也從在熱門賽道中“掐尖”的模式，轉向了投早、投小，態度也更加謹慎。
在流動資金緊缺的情況下，投資人已經吃不下創新藥10年後成為“10億美元分子”的“大餅”了，當下賺錢的能力才是“金標準”。
從生物科技公司的性質來說，不盈利原本並非致命的問題。全球知名的生物科技公司，如基因泰克、莫德納，以及國內的百濟神州，都是上市多年而未盈利的“代表”，隻要手握有潛力的管線和技術，沒有盈利並不影響其成為市值千億的公司。
在這背後，資本層麵，IPO作為早期醫藥投資人唯一的退出模式，也催生了一整套“投機”模式，在醫藥領域投資最火熱的時候，大投資機構“包裝”熱門賽道的前三名企業，抬高估值、上市套現，幾乎成了流水線上的常規操作。
這催生了泡沫，也導致了很多生物科技公司估值過高，上市就破發了。而今，這種發展模式徹底“破產了”。
就在8月27日，當投資界、金融界為印花稅減半躍躍欲試之時，證監會官網連發三條重磅政策，其中的“階段性收緊IPO節奏”、“規範股份減持行為”，以及對大市值上市公司大額再融資的限製等，也向本來就處於資本寒冬的生物科技公司潑了一盆冰水。
這種規範行為或許長期對產業的發展利好，短期內對創新藥融資無疑是一記沉重打擊。
“一級市場和新藥研發的邏輯，也都要隨之改變。”南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義告訴虎嗅。
結合醫藥反腐，國家藥監局提高新藥研發的新規，短期內醫藥領域投資將更冷。根據共研產業谘詢的統計，截至2022年底港股通過“18A”條款上市的生物科技公司，半數以上公司現金流存量不足以維持公司3年運營；約1/3不足以維持2年運營。
數據來源：企業年報、共研產業谘詢/虎嗅製圖
2022年年底，康方生物的現金及現金等價物餘額為20.92億元，如果沒有license-out的大額補充，僅以其13.23億元的研發投入和5.53億元的銷售及營銷開支計算，也就隻夠支撐一年多的時間。
和鉑醫藥為了改善現金流，已經賣掉了尚未投入運營的生物大分子研發創新中心項目的生產廠房，急火火地將核心產品、用於自身免疫性疾病治療的巴托利單抗的大中華區權益賣給石藥集團，也有提前變現之嫌，創新藥企已經不得不盡快實現盈利了。
這種盈利可持續嗎？
這些及時實現盈利的生物科技企業的成功秘籍，總結來說，除了傳統的銷售藥品，主要靠的就是“開源節流”——壓縮研發投入、提高效率，來“節流”開支；通過license-out獲取首付金來“開源”。不過，目前情況下，這種盈利方式對於很多企業仍然是不可持續的。
在節流方麵，可以看到，2023年上半年康方生物的管線更多了，但是研發開支5.75億元，相比去年同期的5.95億元還減少了；在銷售環節，銷售投入增加了，但是分銷成本降到了3400萬元，不到去年同期的1/3。
“我們還是要精打細算一些。”在今年西普會的“第六屆醫藥創新論壇”上，康方生物的董事長夏瑜就曾透露，該公司的銷售團隊在卡度尼利單抗上市前兩年就已經在組建了，但是這個團隊並沒有放在那裏隻拿工資的，他們在空閑的兩年裏，已經在“給企業做貢獻”了。
在同一場論壇上，複星醫藥董事長吳以芳也曾公開表示，整個行業當下給人的感覺，就是“寒氣逼人”。而在新的階段做創新藥，最關鍵的就是穩健。“我們應該還是要優化創新管線，有些項目早早殺掉可能更好。”這些被扼殺的項目，通常是指不能做到賽道數一數二位置的項目。
2022年以來，以“買買買”著稱的複星醫藥，也剝離一些項目和資產。其中就包括其子公司江蘇萬邦的SGLT-2抑製劑萬格列淨研究，以及天津藥業部分產權等非核心資產等。
這些盡管體現出了生物科技公司務實的一麵，但是並非盈利的主要驅動力量。主要的動力來源還是要看license-out。
在這方麵，康方生物去年將其核心產品依沃西的海外權益授權給了美國一家生物科技公司，創下了50億美元的高值，在當時也是頗受關注的事情。這一交易的首付款5億美元，也促成了該公司今年上半年的首次盈利。
同樣地，和鉑醫藥的盈利中，在研藥物HBM7008（B7H4/4-1BB雙抗）license-out給阿斯利康也是首功。
不過，從曆史經驗看，對於中國生物科技公司來說，想靠這種模式持續盈利還是很難。
比如：榮昌生物，在將首個國產ADC維迪西妥單抗“賣”掉，拿到2億美元首付款以後，也短暫實現了盈利。但是很快就又開始虧損了。2023年上半年該公司的營業收入達到4.22億元，同比增長20.56%，虧損7.03億元。
如果不能持續有產品license-out，或者license-out管線很快有裏程碑進展，已經盈利的企業，還是會重新回到虧損的狀態。
此外，今年以來頻繁出現的合作方“退貨”問題，也增加了風險。
國內知名藥企製藥車間的研究人員 來自：視覺中國
客觀來說，靠“license-out”實現盈利並非不健康的發展模式，相反在海外生物科技公司中還屬主流。
一般來說創新藥有三種模式：自主研發+license-in（授權引進）；自主研發+license-out；自主研發+license-out+ license-in。曾有業內知名投資人總結海外發展較好的生物科技公司的運營模式，最後發現發展得最好的、市值更高的，普遍都是“自主研發+license-out”模式的公司。
這種模式本身依托更加細分的產業分工體係，生物科技公司可以更加專注研發，而不用操心生產、銷售環節。
但這種模式在中國，還不是生物科技公司最熱衷的方向。加之，此前投資過熱、產業發展邏輯和政府支持主要靠給地等因素作用下，幾乎所有頭部生物科技公司都一心要發展成大廠（Bigpharma）。也正因為此，license-out目前還隻是獲得較好的現金流和短暫的盈利的權宜之計。
隻不過，想要真正成為大藥廠，將藥品一粒一粒生產出來、再一粒一粒銷售出去並獲得可觀的利潤，對於科學家主導的生物科技公司來說，也並不容易。
“頭對頭”也是必選項
關於創新藥商業化還有很多難題需要攻破，除了人們常說的出海這個“必選項”，“頭對頭”研究也是必選項，而且是更加重要的必選項。
從市場競爭的角度看，在中國醫藥反腐愈演愈烈，市場競爭邏輯生變的情況下，創新藥的拚殺也將更加殘酷。簡單來說，要想在市場競爭中勝出，傳統的“客情”不起作用了，就需要通過試驗獲取更多新適應症，來開拓空白市場；或者通過證明自家產品是全場最佳，來在廝殺激烈的賽道中脫穎而出。
康方生物的卡度普利單抗（PD-1/CTLA-4）曾經靠打開空白市場的方式嚐到了甜頭。
當下，中國市場已經有16款PD-1/PD-L1產品在售，其中僅國產的就有12款。覆蓋適應症從發病率非常低的黑色素瘤一直到肝癌、肺癌等患者眾多的“大病種”。這類藥品是名副其實的卷王。
卡度普利單抗雖然是針對兩個免疫檢查點起效的雙抗，但是主要的競爭對手仍然是PD-1產品。2022年，該藥獲批的適應症是宮頸癌二線以上治療，當時還沒有一種PD-1/PD-L1有這個適應症，也是該藥銷售表現亮眼的原因之一。
到了2023年這樣的局麵被打破了。就在7月份，譽衡生物的賽帕裏單抗拿下了宮頸癌適應症，而且可以用於一線治療。卡度普利單抗在第三季度還能繼續保持銷售勢頭嗎？
而在PD-1賽道上，激烈競爭之下，該公司的PD-1產品雖然已經在今年1月獲批了非小細胞肺癌這個大適應症，但是銷售額卻是負增長的——根據康方生物的半年報，“其他產品”銷售額下降36.4%。
從早期公布的數據看，康方生物的上述兩款產品都有很好的表現，但是可惜都不是“頭對頭”研究的數據。這也無疑也影響了他們的競爭力。
現在，該公司也越來越重視這件事，近兩年已經啟動了至少三項“頭對頭”研究。主要是雙抗與默沙東帕博利珠單抗（俗稱：K藥）和百濟神州替雷利珠單抗，在非小細胞肺癌治療領域的比拚。
來自：視覺中國
2000年以來，中國湧現出一批創新藥企，目前中國已經累計批準130個創新藥、217個創新醫療器械上市。國家醫保局每年都在動態調整目錄，爭取盡快將這些藥品納入醫保。
“大家都在奔跑。”夏瑜曾多次強調，中國創新藥企業在過去幾年裏的敬業和努力。“在美國要做兩年的事情，我們半年、一年就做完了”。
接下來，他們要跑得更快才行，因為中國創新藥研發的使命將轉移到，讓中國人吃上更好的藥上來。這需要藥企付出更多的資金和努力。
實際上，隨著投資熱情的冷卻，不隻創新藥企業，創新藥的價值評判標準也在發生微妙的變化——“first-in-class”（首創新藥）已經不再是最受推崇的，能實現臨床價值，進而實現商業價值的產品更受重視。
“創新的東西要能體現價值。”夏瑜說。她認為，一個藥品能不能滿足臨床需求，有沒有臨床價值是最重要的，沒有必要糾結一個新藥是不是偽創新，如果一個新藥不體現價值再創新也沒有意義。這一點在中國尤其如此。
中國臨床未被滿足的臨床需求太多，如何圍繞已知靶點，開發出更高效、更低毒的創新藥，滿足患者用藥需求，顯得更加重要。
唯一一家靠銷售產品實現盈利的生物科技公司複宏漢霖，主要靠的就是生物類似藥（虎嗅注：可以理解為生物藥領域的仿製藥）。2023年上半年，該公司營收25億元，其中將近一半（12.39億元）來自曲妥珠單抗（商品名：漢曲狀，原研藥為羅氏的“赫賽汀”），同比增長54.8%。
對於製藥人來說，PD-1是一個千載難逢的“爆款”靶點，無論是單藥使用還是聯合治療，市場空間都非常大。根據弗諾斯特沙利文分析，作為免疫基石，PD-1/PD-L1在中國市場規模，到2030年也將達到582億元。相比當下的百億元規模，還有4倍以上的增長空間。
從現實情況看，雖然競爭者越來越多，默沙東的K藥還是坐上了“藥王”的寶座；信達生物和百濟神州的同類產品，2022年的銷售收入也分別達到了19.77億元和28.59億元。
而且，PD-1/PD-L1也並沒有充分發揮出其威力。“第一，很多患者沒有療效反應；第二，用了以後有療效的患者出現了複發耐藥。”宜明昂科創始人董事長田文誌曾公開指出。
這既顯示出對已有靶點仍有持續開發的必要性，也預示著熱門賽道的“卷”將“螺旋式上升”。可以看到，PD-1/PD-L1賽道上，發起“頭對頭”、向跑在前麵的藥品發起挑戰已是常態。
毫無疑問，反腐風暴、集采、醫保談判等政策，無論過程如何，其目標都是指向產業結構的調整，也就是安全有用、能解決臨床問題的創新藥將成為主導。據中康科技研判，到2030年中國醫藥市場的規模將達到2.89萬億元，占到全球市場的1/6。
屆時中國創新藥企能夠拿到多少，還是要憑實力說話的。
