講講我的生物創業過程(longwoodwalk)

來源: firefox123 於 2013-04-09 06:33:26 [檔案] [舊帖] [給我悄悄話] 閱讀數 : (14666 bytes)

4、5年前，我想創業的時候，在這裏，以及在創業版，問了很多的問題。得到了很多不
錯的建議。這次來參加哈佛醫學院CSSA組織的華人生命科學年會，要在美國停留一周。
就想這幾天寫寫我自己的創業經曆，希望對有些想創業的朋友有所幫助。雖然我盡量不
寫公司的名字，也希望大家不要爆，但寫到公司業務的時候，總是有可能會被猜到。希
望大家心照不宣吧。否則版主刪貼的話，就沒有辦法交流了。為了對網友有幫助，除非
有些比較敏感的數字類資料，我會寫最真實的想法和過程。中間如果有朋友有具體問題
，因為行程緊張，我可能不能一一回答。等我回中國之後，你可以給我寫email，咱們
以後慢慢交流。謝謝。

我於1992年畢業於武漢大學病毒係，並考入位於北京的中國藥品生物製品檢定所（現在
叫中國食品藥品檢定研究院）讀碩士。畢業之後，又在檢定所工作了兩年。讀碩士的時
候有一次去北大找一個同學玩兒，他帶我和另一個同學去了新東方，看到好多學生考英
語出國，我自己也有點心癢，所以就報了新東方。因為英語一直是我的弱項，所以學英
語學得比較吃力，直到現在我的口語還很差。我於1997年來到位於麻省Worcester的
University of Massachusetts School of Medicine，在病理係Ken Rock 實驗室讀博
士。盡管是免疫學博士，但做課題用的是細胞和生化方法，讀博士期間一直沒有接觸過
動物。因為一直想做faculty，為增加知識麵考慮，2002年底博士畢業的時候，我去了
NYU的Dan Littman 實驗室做博士後，主要是想了解怎麽做模式動物（中國翻譯），並
想利用模式動物研究一些免疫學問題。去了之後不久，Treg這個概念出來了。當時實驗
室剛發了一篇Immunity文章，是用CD11c-DTR-EGFP轉基因小鼠來去除DC細胞的，所以
Dan就讓我來做一個FoxP3-DTR-EGFP小鼠來去除Treg。最後因為一些原因，被別的實驗
室先發了。當時心情特別糟糕，就想離開實驗室。Dan對我非常好，說沒有問題，再做
一個課題就可以了。08年2月份，意識到第二個課題也可能發不出去了，想想自己做博
士後都5年多了，做教授已經沒有一點希望了，所以就想找份藥企工作算了。找工作時
又發現沒有文章很難找。當時的鬱悶可想而知。實在沒有辦法的時候，我想是不是可以
做一個公司，這樣就不會有人向我要簡曆了。但怎麽讓公司開起來呢？也就是說錢從
哪裏來？

下麵就是找合作夥伴和資金的問題。我自己家裏沒有任何積蓄，隻能向朋友借或找合作
夥伴。當時跟很多同學，朋友談，大家都不願意冒險，也很難拿出錢來。這個時候有一
個見過一次麵的，在美國生活了20多年的人恰好給我打電話談一個什麽事情，問我最近
怎麽樣，我說了我的想法。然後他說可以給我參謀參謀。就這樣每天通話，我把自己樸
素的想法跟他一遍遍溝通，最後他說，“你別找別人了，我借給你點錢，你讓我占些股
份”。既然是借錢，就要還的，那怎麽才能掙到錢來還呢？我唯一會做的就是小鼠基因
敲除，我想或許可以用這個技術做一個小服務公司。但因為沒有信譽，很顯然沒有人會
來找我做服務。我想是不是我可以自己先開發，然後再把自己做的模式小鼠賣出去呢？
那個時候IL-17比較熱，但IL17A沒有報告基因，所以我想是不是可以做一些包括IL17-
EGFP類的細胞因子報告基因小鼠，這樣估計會有人買，如果有人買，就可以把投入的錢
賺回來。或是說如果有些實驗室願意買，就有可能不會賠，投資可能可以收回來。即使
我自己不掙錢，至少可以把借的錢還了，即使失敗了，隻要把借朋友的錢還了，說不定
我這個創業經曆還會幫我找到一份藥企的工作。所以就決定賭一把。這樣，我在2008年
6月在麻州的Worcester注冊了一個叫BCG的公司。之所以選擇麻省，是因為我太太到哈
佛醫學院的Brigham & Women’s Hospital來工作，我也就跟過來了。

2009年5月份的時候，我們的IL17, IL23,和IL25報告基因小鼠出來了。分析後發現，隻
有IL17A-EGFP信號比較好，IL23和IL25在很多實驗室進行了驗證，都沒有信號。我給一
些教授寫email，說我們這個IL17A-EGFP小鼠出來了，問他們願不願意買，如果願意買
的話，他們認為多少錢是可以承受的。有的人說1－1.2萬之間，有說8千到1萬，有說5
－8千。但絕大多數人說我們不應該收錢，因為Jackson的小鼠隻要2、3百美元。我解釋
說，我們做這個小鼠不是為了發文章，是為了公司生存，這樣我們還可以做更多的小鼠
提供給他們。後來發現解釋沒有什麽意義。想買的還是會買，不想買總是說貴。後來我
把價格定在了每個非盈利性機構實驗室8800美元執照費。醫藥企業3萬5千到5萬美元執
照費。大概一年的時間，這個小鼠銷售到了近百家實驗室，遍及美國，日本，和歐洲，
以及羅氏，強生，默克，GSK等醫藥企業。這應該是我們公司的第一筆收入。

於是我就想把所有的細胞因子（除了已經有的幾個）的報告基因全做出來。這個時候就
需要有人有錢了。當時想外包太貴，如果在美國成立這樣一個公司來做這些小鼠，那前
期投入的人力成本太大，是不是可以到中國去做呢？這樣研發在中國，客戶在美國，是
不是可以有競爭力呢？培訓一批人，除了做自己的，還可以做服務。於是我在2009年
的8月底回國去找錢和合作夥伴。回去見了幾個有錢人，但都對我這個沒有在著名公司
工作過的博士後不信任。跟幾家生物公司談，講了我的想法，都說看不透。我當時覺得
可能找不到投資了。在我回美國前兩天，有一個朋友給我介紹了一個無錫的朋友，說可
以見麵聊一下。我當時已經不抱希望了，何況還要去無錫，就說算了。誰知道這位無錫
的朋友當天就飛到了北京，在一起吃了一頓飯，他就決定給我投些錢一起做。他希望
我去無錫做，那裏政府答應給非常好的條件，但我想在北京做，盡管這裏什麽優惠都
沒有。我隻是覺得北京人才容易找，上下遊配套好。如果在無錫的話，做分子生物學的
引物合成、測序等，都要寄到上海，會影響公司工作進度。最後公司就落在了位於北
京北五環外的中關村生命科學園，在NIBS旁邊。2009年11月，我們注冊了公司，租了兩
間房（一共120多平米）和一個陽台改造的辦公室，招聘了6個人（兩個大專，兩個碩士
，和兩個博士），開始了國內創業。

我這個無錫的合作夥伴是對生物公司運轉比較懂，也是個行動派，說幹就幹。隻用了一
周的時間就把在北京辦公司所需要的全部手續辦完了。2009年11月公司注冊之後，開始
買儀器設備。主要是買能夠做分子生物學和細胞培養的儀器，試劑等。同時開始招人。
我們在前程無憂上發了一個月的招聘廣告，有500多人投簡曆。後來挑了一些好的簡曆
並電話通知麵試。很多人來看一眼，覺得我們太簡陋了，所以就不來了。還有我們覺得
看不對眼的，也不能要。好像連續麵試了3天近100人，最後隻招到6個人。兩個博士都
是學植物的，其中一個是做完論文但還有一年半才畢業，另一個畢業了來我們公司的，
但工作了不到4個月就離開公司跟丈夫去新加坡了。兩個碩士都是河北大學畢業的學生
，基本沒有什麽實驗經驗。還有兩個大專生，當時正好有一個做疫苗的公司被叫停
產，這兩個人到我們這裏來找工作。因為他們有細胞培養經驗，所以就招進來了。因為
做基因敲除小鼠盡管對很多在美國的博士博士後來講比較簡單，但也是一個比較漫長的
工程，國內很難找到接觸過這種工作的員工。於是我就定了一個長期計劃，自己一點點
培養。我從美國招回一個對胚胎幹細胞培養特別有經驗的人（以前在Klaus Rajewsky實
驗室）帶細胞組，我自己帶分子組。那個時候隻要有空我就給他們講基因敲除原理、怎
麽設計、怎麽做大片段克隆等等，甚至要講明白內切酶要放到冰上這些我們認為的常識
。因為是小公司，一切以節省為目的，買到了很多假試劑，耽誤了很多實驗，真是比較
狼狽，當然也長了很多經驗教訓。後來又招了一些人，到2010年底的時候，我們大概有
了12個人。因為一直對員工做培訓，公司沒有收入，員工也沒有什麽福利，所以我就經
常給大家畫餅，說公司多有前途，我們的工作多麽有意義。想辦法留住員工吧。為培養
個人感情，我每天都跟大家一起做飯，活動，並且公司給大家租宿舍。這樣算是對員工
做了一些補償。但也有人因為看不到希望，或嫌公司待遇低，離開了公司。

這個時候跟股東也產生了一些矛盾。在公司悶頭做培訓的時候，我首先跟公司的第一個
投資人發生了爭吵。在他看來，我是一個做技術的，對管理可以說是一竅不通。所以他
總是希望我能夠聽從他的指揮。2010年因為要帶團隊我把大部分時間放在了中國。美國
這邊幾乎全部停滯了。我們最早的這個股東希望我回到美國來，盡快分析IL23和IL25這
兩個小鼠，以便銷售賺錢。我當時覺得這兩個小鼠銷售不銷售已經不重要了，重要的是
在國內建一個基因敲除研發團隊。我跟他講，我的目標是做一個“汽車製造廠，而不是
一個賣汽車的dealer”。所以我必須在國內手把手地教我的團隊。一旦我離開，所有人
都會停在那裏不知道幹什麽，所以我必須在北京堅持著。那個時候，尤其是2010年下半
年，我們兩個人幾乎天天都要打電話爭吵很長時間，包括寫email吵。他總覺得我沒有
公司管理經驗，很快就會把公司搞垮。並給我太太打電話，讓她說服我回來。那段時間
真的是非常痛苦。直到有風險投資進來，他的股份升值。後來再談起的時候已經是輕鬆
玩笑了，他說我作為總經理，就應該有主見。從那之後，基本上我可以在管理上得到信
任了。我的感覺是做公司需要固執一些，因為隻有自己知道自己要什麽，不要總覺得別
人的建議好。當然好在股東之間一般都是就事論事，矛盾過去之後，大家還是朋友，誰
也不會心裏有疙瘩。

我回國的時候，從一個朋友那裏拿到一些小鼠胚胎幹細胞。但我想做為一個基因敲除公
司，一定要開發自己的小鼠胚胎幹細胞。其實開發胚胎幹細胞也應該是我們這種公司的
一個業務。於是我們開始從C57BL/6小鼠裏慢慢分離出了好多的胚胎幹細胞係。通過重
組效率、嵌合率、和種係傳遞(germline transmission)等各種檢測，最後找到一株非
常不錯的細胞係，現在我們就是用這個細胞係來做基因打靶。

一直到了2011年3月，我們對打靶載體設計、構建、細胞轉染和southern篩選等都做了
無數的重複，覺得技術穩定了。盡管還沒有做出一個小鼠來，但我總覺得可以做服務了
。我提議開始找客戶，但公司員工多數人還是覺得不放心，覺得我們自己沒有得到小鼠
之前，就不能算成功。我當時自己腦子裏做了很多的思想鬥爭，最後覺得隻有有了外麵
的課題，員工才會覺得公司可以靠這個服務掙錢，才有希望，有幹勁。通過客戶的課題
給員工壓力和動力，也會保持公司員工的穩定，這個時候或許需要膽子大一些。所以我
決定開始做服務。決定之後，就是能不能找到客戶的問題了。

當時國內已經有南京大學模式動物研究所和上海南方模式。我也不知道做為一個小公司
，我們能不能得到客戶的信任。或是說我們在國內有沒有市場，如果有，能爭取到多大
市場。我們怎麽跟南京大學或南方模式競爭？當時心情特別的忐忑。抱著試試看的心思
，我瀏覽了一些中國科學院研究所的網站，這些研究所PI的email地址列得非常清楚。
於是我就給中科院動物所，發育所，上海神經所等單位的PI分別發email，說我們可以
做基因敲除小鼠。特別幸運，馬上就有人回email問我們的服務和價格。上海神經所裏
有一個教授讓我去一趟上海，他幫我找了一些教授，一起吃了個午飯。一下就從上海神
經所拿到好幾個課題（上海神經所現在是我們公司最大的客戶）。在跟客戶談的過程中
，我還是比較怯懦的。總覺得特別不自信，象是在偷客戶的錢。我感覺到我待過的實驗
室名氣對我做市場幫助很大。我們的客戶幾乎都是海歸，看到我介紹自己從Dan
Littman實驗室出來，好多人就會對我們公司增加信任感。比如一個NIBS的教授給我打
電話說想做一個課題，問能不能見一下。他希望到我這裏來看看。我明白他是想看看我
們到底有沒有實力。他過來之後，我們兩個聊個人經曆，我說我曾在Littman實驗室做
博士後，他馬上就放心了。

就這樣我們的服務開始了。但由於之前我們在北京還沒有作出過一隻小鼠來，所以那種
忐忑和不安一直伴隨著我，好像也經常失眠。

我們服務的第一個課題是上海神經所一個教授的。2011年4月16日開始，做得也比較快
，7月就完成了陽性克隆的篩選，並進行注射。我們直到2011年5月份還沒有注射團隊，
其實當時還沒有想好在哪裏做注射，養小鼠。這個時候我就想到了我出國前工作過的中
國食品藥品檢定研究院。那裏有一個國家齧齒類動物資源種子中心，是中國最早的SPF
動物房，也是北京最潔淨的動物中心。一是人比較熟悉，互相比較信任，二是他們正好
想做動物資源，兩家一拍即合。於是我們就將顯微注射工作放在了國家齧齒類資源種子
中心。但大家都沒有太多顯微注射的經驗，於是我們又招人，請人來教，包括從美國請
人去教。這樣逐漸把團隊建設起來了（現在已經有了一個11人的顯微注射團隊）。當時
這個神經所的課題就是我壓的寶。公司能不能活下去，就看這個課題給不給力了。後來
得到了嵌合鼠，開心了一下，又開始擔心有沒有種係傳遞（Germline transmission)。
直到2011年10月30日，我們看到了小黑鼠，說明種係傳遞沒有問題，我才真正把心放下
來，因為我知道公司可以活下來了，不管活得好還是不好。

另外一個特別運氣的事情是，哈佛醫學院的Klaus Rajewsky離開美國回德國，我們公司
有兩個人從Klaus實驗室過來，其中就包括我們現在的副總彭博士。彭博士北醫畢業之
後，在芝加哥讀的博士，又到Klaus實驗室做博士後。兩年之後老板要回德國，她不想
跟著去，所以就到了我們公司。她是2011年5月徹底回國到我們公司的，回去之後，就
做我們公司的技術總監。公司也讓她的能力發揮到了極致。公司從她回去時的12個人，
到現在的近90個人，大部分人都是她招的。回去僅一年的時間，她就分別入選了中關村
高端領軍人才聚集工程（高聚工程）和北京市海外高層次人才聚集工程（海聚工程），
政府對她個人獎勵共200萬人民幣。說明北京市對人才的重視。

言歸正傳，因為課題積累，做不過來，公司理所當然是要擴大規模。包括人員，場地。
那個時候經常有投資公司的人到我們公司裏來談投資的可能性。但多數是煤老板，房老
板做的投資公司。我覺得即使要他們的投資，以後跟他們溝通也可能比較費力，所以就
一直拒絕。還有一個原因是我們不想公司發展太快，隻要課題夠我們做，有盈利就可以
了。直到認識一家叫百奧維達的投資公司。這家公司主要是做生物醫藥投資，而且老總
都是哈佛畢業的生物博士，所以見麵之後談的非常開心。他們建議我們盡快建立領地，
把規模做大，這樣才能不會被別的公司打敗。我覺得也有道理，這樣就有了百奧維達的
投資進來。我想說的是，在中國，自己拿著商業計劃書去找風投不是很容易。其實這些
風投一直在各個地方跑，隻要看到有潛力的公司，他們就會感興趣。還是先把自己的技
術做好最好。

中關村生命科學園已經沒有地方給我們擴張。非常幸運的是，2011年10月18日，位於東
南五環外，北京經濟技術開發區的亦莊生物醫藥園開園。於是我們從這裏孵化中心租了
一層樓，有2000多平米。但這裏沒有可以做細胞培養的無菌室，於是我們把3間房近400
平米進行了無菌間改造，共花了兩個多月的時間。同時開始進行更多的人員招聘和培訓
。2012年初，因為搬家、無菌間改造、過春節等等，給我們的課題造成了大麵積的拖延
。為了安撫我們的客戶，我給每個客戶寫信道歉。對於不願讓我們再做下去的，我們答
應全額退款。對於還想讓我們完成的，我們答應免費再幫他做一兩個課題。就這樣，總
算是客戶對我們還比較同情，基本沒有人追究我們的責任。

公司小的時候，管理比較容易，交流也比較順暢。公司變大了，管理及技術上的漏洞就
會比較多。首先在技術上，有一些新員工以前做過實驗，把一些不好的習慣帶進了公司
裏。另外，因為公司裏招的員工幾乎都是從學校裏新畢業的學生，沒有任何公司經驗，
做實驗以及安排非常隨意，也沒有任何成本概念。於是我們對整個過程進行模塊化，分
成技術組（課題設計、質量控製、課題匯報等）、分子組（打靶載體構建）、細胞組（
胚胎幹細胞培養、轉染、挑選克隆）、southern 組（陽性細胞篩選鑒定）、核型分析
組（對陽性幹細胞進行核型分析）、以及注射組。對所有入職的員工，不管是在哪一個
組，我們都先培訓3－5個月才讓他們做課題。為了把技術做穩定，我們就每周開組會，
討論每一個細節。經過近一年的努力，我們對所有的步驟都寫了SOP。這樣，我們基本
可以控製每個課題的進度。還有課題在不同組之間的交接，都進行了標準化。統計之後
發現，課題整體速度在2012年底和2013年初大大加快，現在基本從課題開始到完成控製
在了1年之內。最近3月完成的課題基本在10個月左右。