雅美之途
教育，人文，社會
今天諾貝爾醫學獎頒獎，兩位美國科學家因為發現MicroRNA和它們的調節機製獲獎。我們都知道所謂的中心法則，生命信息從DNA到RNA再到蛋白質，通過蛋白質執行功能。前沿研究越來越多地發現，中間的RNA變得更有趣，雖然重要生命功能還是通過蛋白質執行的。
以前我們知道RNA分為三種：信使RNA（mRNA), 轉移RNA（tRNA)和核糖體RNA (rRNA)。今年的諾貝爾獎得主Victor Ambros和Gary Ruvkun在美國東北角的哈佛醫學院和隸屬哈佛的麻省總醫院（MGH）發現了另一種RNA: MicroRNA, 即微小RNA。這些RNA隻有mRNA具有編碼功能，其他RNA都是所謂非編碼RNA。
Victor Ambros發現了首個MicroRNA, 而Gary Ruvkun發現它的作用機製是通過與mRNA的3'UTR（3'非翻譯區）進行堿基配對，從而抑製它們的表達。人們很長時間發現超過90%以上的基因片段是不能編碼蛋白質的，上帝專門設計了從終止密碼到3‘末端之間的區域，稱為3'UTR，參與調節mRNA的穩定性、轉錄調控、翻譯效率以及mRNA的運輸和定位。
兩位諾獎得主最明顯的人生軌跡是, 幾乎同時在MIT的Bob Horvitz實驗室做博士後。他們師從相同導師，從MIT獨立出來建實驗室後，還保持著密切的合作關係。
我們曾經在MIT“闖入”過Bob Horvitz實驗室所在的那層樓，看過他的諾貝爾獎牌或證書，那是2006年的事情。
Bob Horvitz因為細胞調亡的研究獲得諾貝爾獎，具體工作是現在海歸上海的前哈佛教授袁鈞瑛做的，她與今年獲獎的Victor Ambros和Gary Ruvkun幾乎同時代在Bob Horvitz實驗室。
Victor Ambros獨立發現首個MicroRNA lin-4之後，他將該產物給Gary Ruvkun的組，後者發現lin-4能與lin-14的mRNA的3'UTR不完全配對，從而抑製lin-14基因的表達。他們在1993年在Cell背靠背地發表論文，相互之間還不相互署名。
這是那個時代的美國紳士的做法，讓我們很是懷念，現在的論文署名可以組成連隊了。但是美國做科學始終比歐洲好的地方是合作精神，Victor Ambros和Gary Ruvkun如果不合作，幾乎不可能分享諾貝爾獎。Gary Ruvkun在接受采訪時說，當時在1993年發表Cell論文時根本沒有想到諾貝爾獎。
這次諾獎又是小實驗室的勝利，中國應該學美國的這種機製，兩篇Cell論文都隻有三個作者。
注意這裏lin-4隻是個20多核苷酸的微小RNA, lin-14是個獨立的基因。他們發現lin-4能抑製lin-14基因表達後，一直不被重視，領域認為是個線蟲的特例。隻有Gary Ruvkun研究組在時隔七年的2000年發現第二個MicroRNA let-7後，才完成真正的科恩所說的paradigm shift, 因為let-7可以調控從線蟲、果蠅、植物到人類的廣泛物種的基因表達。從此該領域呈現爆炸性增長，現在發現了幾千種微小RNA。
Bob Horvitz是在英國劍橋跟隨諾貝爾獎得主Sydney Brenner學的線蟲，然後返美國開展的科學研究，今年諾獎得主也是使用的線蟲作為研究材料。Sydney Brenner在人類做果蠅做膩了之後，不知他怎麽在英格蘭的郊外找到這種隻有一千多個細胞的蟲子，但是線蟲裏麵從神經到免疫係統都有。算上今天的獎項，線蟲領域已經貢獻了四項諾貝爾獎。
如果這個諾貝爾獎的師從關係還不夠，今年的得主之一Victor Ambros在MIT讀博士時的導師是David Baltimore。Baltimore是華裔女婿，因為發現逆轉錄酶獲得諾貝爾獎。現在也出現學生比老師更早獲獎的局麵，在2006年因為發現RNA幹擾現象獲得諾貝爾獎的Craig Mello，曾經在Victor Ambros在哈佛的實驗室做了六年的博士後。
Ambros是東歐姓氏，華大前教授的此姓氏者是匈牙利的貴族，這姓更多是斯洛伐克人。 Craig Mello很長時間都在UMass，似乎他在獲得諾貝獎後，將到處“流浪”的導師Victor Ambros也弄到了UMass。雖然UMass為美國旗艦的州立大學，但是遠非Ambros所熟悉的哈佛和MIT。
Ambros從MIT獨立後在哈佛醫學院做助理教授，三年後升副教授，共在哈佛做助理和副教授五年，自己離開的可能性大。我不太認為是tenure沒有拿到的結果，因為時間不夠，再則這是哈佛醫學院，不是哈佛本部的生物係。以前的哈佛生物係基本上讓你做到副教授後就趕人，名曰為其他大學培養人。發現基因踢除技術的諾貝爾獎得主Mario Capechi，就是這樣從哈佛遠走猶他大學的。
Ambros便去了Dartmouth繼續做副教授，他們的諾獎Cell論文署的是哈佛，但是已經聲明他與Rosalind Lee已經離開去了Dartmouth。華裔或韓裔的Rosalind Lee也跟著Victor Ambros去了UMass, 她作為技術員幾乎做出了諾貝爾獎的工作。他們既是長期的合作夥伴，也是夫妻。
今年倆位諾貝爾獎得主的配偶都是亞裔，這是Gary Ruvkun與女兒和妻子對獲獎消息的反應。
今年的兩位諾貝爾醫學獎得主開始都不是學生物的，Victor Ambros開始在MIT學天文，自己數學不行，才受室友影響去David Baltimore實驗室做分子生物學。P3
Gary Ruvkun更是傳奇，我一定要告訴他的故事給我的選擇不讀西雅圖華大而是采用gap years, 以及另一位在UCSF追求科學理想的科學新秀。Gary Ruvkun在伯克利是學的物理或生物物理，當過核物理技術員。他隨後自己選擇流浪好久，僅睡在俄勒岡山區的房車就達一年之久，還到過南美去旅行。
美國年輕人長大後父母的影響有限，常規情況下，猶太父母不會讓兒子去流浪。Gary玩夠了，探索累了，明白了自己想做什麽，便申請到哈佛讀生物物理的PhD。他在70多歲得諾貝爾獎，自己也沒有追逐名利，諾獎電話打來時老婆比他還高興。
中國記者也在諾貝爾獎的頒獎現場，並且以流利的英語提問，這是很好的趨勢。他的英文很好，雖然也出現“is”與“challenges”的文法不對稱的錯誤。我接觸歐洲人多後，發現語法正確是次要的，最為關鍵的是每個英語單詞應該發音準確，這是非英語國家人適應海外英語環境需要在意的。
但是最後重要的是，要敢於在公開的場合發言。中國派記者關心諾貝爾這個人類科學文明的盛會很重要，至少讓委員知道自己在意被承認。中國還應該學日本人的是，應該在斯特哥爾摩形成遊說諾貝爾委員會的小組。日本的諾獎有些就是這樣獲得的，這幾乎是大家都懂的但是沒有公開的秘密。
中國也在形成自己的科學文化，科學投入的總量還不及美國，但也上升最快的。隻是中國仍然缺乏科學的原創性，雖然中國追趕迅猛。可以比較公平地說，中國生物學水準應該趕不上美國百年前。還應該想到日本微生物學家北裏在100多年前就發明了血清療法，發現血清裏麵的抗體以及後來的霍亂弧菌和鼠疫杆菌。中國人反日，沒有想到自己產生不了中國相當於日本人北裏水準的醫學科學家。
我確實比較意外今年的諾貝爾獎，不是說這項研究不重要，而是因為前不久才授予過Andrew Fire和Craig Mello的幹擾RNA, 它們為非常相似的領域。
平常心對待諾貝爾獎，人所經營的獎項就有人性的特質，享受生命的過程才是最為珍貴的。
現在分享幾則交流與朋友圈：
耶魯前教授和海歸科學大佬傅新元：“這是可能的生命科學諾獎的人選 我的導師 Darnell 在列。 雖然我做了最關鍵的工作。話語權啊！已經提名多次。多數人可能不知道 ：STAT 在進化上極為重要 ，是單細胞生物 走向多細胞動物，起關鍵作用的 調控因子。和apoptosis 的起源也有關”
我的回複：“好多熟悉的名字，希望James Darnell今年能獲獎，94歲了，屆時華大諾獎牆麵將會又多一位南方長大的紐約客。現在越來越多學生與博士後和導師分享諾貝獎的事例，Kati Kariko就是與老板Drew Weissman分享了mRNA疫苗的諾貝爾獎。與導師分享諾貝爾獎需要滿足我說的幾個條件，可見我以前的文章（《學生與導師分享諾貝爾獎需要哪些條件？》，雅美之途，2019-10-14）。中國文化裏有個很壞的傳統，就是忽視手下人的實質性貢獻，稱別人都是打工的。今年拉斯卡獎得主中有位仍然是洛克菲勒的Research Associate Professor，她的老公還是最著名的免疫學家之一。西方老板文化引入中國後，向更壞的方向在發展，並且他們以此認知來看世界，希望老傅能夠將美國好的文化帶到天朝。[Salute][Worship][Worship]”
“我現在時爾讀諾貝爾委員會退休主席寫的諾貝爾評審過程的四卷回憶錄著作，他們如果授予James Darnell諾貝爾獎，寫回憶章節，應該會提及老傅的貢獻。同理，從哈佛海歸上海的袁鈞瑛，也對MIT的Bob Horvitz的Apoptosis的諾貝爾獎的貢獻巨大，還有在洛克菲勒與Jeff Friedman發現Leptin的張姓博士後”。
我的朋友圈：“大家都在預測明天的諾貝爾醫學獎，我覺的應該授予華大醫學院教授Jeffrey Gordon。現在風糜全球的腸道菌群和腸道基因組與生物功能的關係研究領域，覆蓋營養、免疫和神經科學，源於他在90年代的一篇Science論文，可以說他的實驗室開創了腸道細菌生物功能研究的新紀元。他在Oberlin學院獲得本科學位，芝大MD, 幾乎所有隨後的學術人生全在華大度過，他其實完成了消化專科的臨床訓練，也是醫生，雖然他長期在生化係和分子生物學與藥理學係當教授和係主任。因為科研實力和文化皆佳，在華大有很多不舍得離開的醫生科學家。Gordon是美國南方長大的猶太人，已經是美國四院院士，所獲獎項很多是諾貝爾的前沿預測獎項，除了拉斯卡獎。唯一不利的因素是，腸道細菌太模糊，沒有鮮明的作為諾貝爾獎的敲門磚的實驗。這樣說吧，隻要諾貝爾委員會考慮腸道細菌領域，肯定會包括Jeff Gordon。這是他獲得的獎項：
Dr. Gordon’s awards and recognition include:
2024 – Nierenberg Prize, Scripps Institution of Oceanography, UC San Diego
2024 – Honorary doctorate, Norwegian University of Life Sciences
2024 – Mechthild Esser Nemmers Prize in Medical Science, Northwestern University
2023 – Albany Medical Center Prize in Medicine and Biomedical Research
2023 – Princess of Asturias Award for Technical and Scientific Research, Princess of Asturias Foundation
2023 – Dr. Paul Janssen Award for Biomedical Research
2022 – David and Beatrix Hamburg Award for Advances in Biomedical Research and Clinical Medicine, National Academy of Medicine
2021 – Balzan Prize, Balzan Foundation
2018 – BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award in Biology and Biomedicine
2018 – Copley Medal, Royal Society, London
2017 – Louisa Gross Horwitz Prize, Columbia University
2017 – Massry Prize, Meira and Shaul G. Massry Foundation
2015 – Keio Medical Science Prize, Keio University
2014 – Dickson Prize in Medicine, University of Pittsburgh
2013 – Robert Koch Award, Koch Foundation
2013 – Selman A. Waksman Award in Microbiology, National Academy of Sciences”
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幹擾RNA 是 "artificial", microRNA is "nature". The discovery of microRNA and its mechanism are ahead of application of artificial iRNA. So, he discovery of microRNA and its mechanism are more important than iRNA application.