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2023 (174)
1995年授予免疫學領域的拉斯卡獎，50%後來得了諾貝爾獎。左邊五位是授予免疫學領域，右邊Barry Marshall是因幽門螺杆菌獲獎。Unanue為右二，Rolf Zinkernagel和Peter Doherty分別為左二和左三。Unanue為了競爭隨後的諾貝爾獎，在90年代初以為哈佛病理係主任和諾貝爾獎得主Benacerraf祝壽為由，將這些人全部邀請來St. Louis，但是還是沒有如願得到諾貝爾獎。
正文
我經常被問及關於滅活疫苗和mRNA疫苗優劣的問題。旅歐的遺傳學家同學拒絕打輝瑞疫苗，稱隻等著打滅活疫苗，我對他說你真是有種。不講科學，隻要信念堅定，其實mRNA疫苗是遠優於滅活疫苗的。
現在分享一位在美國行醫的同濟校友問我的問題：“mRNA 疫苗的確需要長期觀察才能建立更好的安全性。但由於對新冠病毒在感染後是否也會整合到人體也不是太清楚。打滅活疫苗不也是將病毒的 DNA 或 mRNA 打到人體了嗎？ 為什麽說滅活新冠病毒滅活疫苗就安全一些呢？ 不是太明白“
這是我的回答，有點展開。
滅活疫苗中的蛋白質和核酸都具有免疫原性，理論上都能刺激機體產生抗體，但是機體對它們的反應有個免疫支配性的機製，也就是隻產生1-2種主要的抗體，對於新冠來說就是產生抗中和抗原的抗體，這是比較幸運的事情。滅活疫苗也會刺激產生非中和性抗原的抗體，這些抗體容易讓人擔心產生抗體依賴性增強效應（ADE)，使再次感染病毒時病情加重，現在還沒有在新冠中看到ADE。任何蛋白、核酸和脂質類抗原要有能力刺激產生抗體，都必須被APC (antigen presenting cells）通過內吞功能進入細胞體內，APCs包括巨噬細胞、樹突狀細胞或B細胞或其他非免疫細胞。
抗原進入之後會發揮兩個重要的功能，一個就是與MHC I結合，然後呈遞給CTL (CD8+ T 細胞）使殺傷性T細胞激化去對付入侵或變異的腫瘤細胞，另外一些抗原與MHC II分子結合後呈遞給CD4+ T細胞，這類輔助T細胞則能刺激B細胞分化成漿細胞產生抗體，或其他長久記憶性細胞。
這些抗原進去必須與MHC結合才能呈遞出去，就是免疫學上著名的MHC限製性機理，發現這個機製的瑞士 (Rolf Zinkernagel )和澳大利亞（Peter Doherty) 科學家因此獲得諾貝爾獎。那個實驗做得漂亮極了，堪稱科學之經典，非常聰明。兩個沒有固定教授職位的人在澳洲堪培拉相遇，黃金合作期產生海量高質量論文，然後分別回歐洲和來美國發展，Peter Doherty早已經從美國田納西重返澳洲了。他們當時是做病毒(LCM) 感染的殺傷實驗，同一種腦病毒隻有感染了與殺傷性T細胞同源的細胞，殺傷性T細胞才發動攻擊。如果不同源，殺傷性T細胞就見死不救。這隻是個實驗現象，後來才發現這裏是必須識別那裏與病毒抗原結合了MHC分子，所謂知己知彼 百戰不殆，免疫係統的知己知彼是通過MHC來完成的。這裏存在深刻的哲學內涵，我們首先應該認識清楚我們自己，才能在紛亂的世界中求生存。所以諾貝爾獎必須授Rolf 和Peter Doherty, 是否加入第三位那就看諾貝爾委員會的取舍了。
這裏需要提及一點科學的傳承，做出mRNA疫苗的德國公司BioNtech總裁Ugur Sahin是Rolf Zinkernagel 的博士後。
但是蛋白質進去後整段是不能與MHC結合的，必須被蛋白酶切成小多肽片段後才能與MHC結合，這是聖路易斯華大教授Emil Unanue的貢獻。他們和哈佛的另二位解出MHC結構的人，共五位獲得拉斯卡獎，然而諾貝爾獎隻給了瑞士和澳洲裔美國科學家。Unanue還是發現抗原提呈功能的人，尤其是開創了巨噬細胞提呈抗原的領域，這些都是諾貝爾獎級別的工作。mRNA疫苗遵循同樣的功能，mRNA進入細胞後利用細胞內的蛋白合成核糖體裝置合成S蛋白，S蛋白迅速被切成片段，然後與MHC I和MHC II結合，分別刺激細胞殺傷和抗體產生的兩個免疫臂膀。
這裏有個明顯的區別，滅活疫苗裏麵的蛋白質或核酸沒有生物活性，但是保留了抗原性。mRNA疫苗則是利用細胞的合成功能指導合成S蛋白，這不像滅活疫苗裏是變性的蛋白，而是有血有肉的折疊得很好的蛋白質，越是接近自然狀態的蛋白抗原越能有效刺激免疫係統。這或許能夠解釋為什麽mRNA疫苗能同時有效刺激殺傷T細胞產生和抗體反應的原因，而滅活疫苗可以刺激低效價的抗體，刺激T殺傷的能力則有限。從理論上講，免疫係統習慣的就是麵對鮮活的蛋白質，因為進去的病原體和變異的自身抗原都是擁有生物活性的東西。免疫係統識別和對它們擁有強烈的反應是可以理解的，這些反應理應強過變性了的蛋白或其他抗原。
在人類疫苗的發展史上，巴斯德開始也是應用的減毒株作為疫苗去免疫動物和人的，它們刺激的免疫反應很強。後來他的法國競爭者使用滅活疫苗也有效，他在法國科學院裏還放下身段推介對手的成就。這裏隻能說滅活疫苗也行，肯定沒有減毒疫苗有效，但是應用減毒株做疫苗擁有病毒複燃的風險，誰敢接種減毒的新冠病毒？現在美國發明的mRNA疫苗正好同時擁有這麽兩點：能夠像減毒株那樣讓機體接觸到新合成的蛋白，又沒有注射進任何病毒的其他成份，此乃精準醫療也。
mRNA疫苗注射入肌肉後，不是直接去的血液，除非注射時偶然碰到了血管，它們是通過引流的淋巴管道到淋巴結與免疫係統接觸的。進去的mRNA小片段，在完成了蛋白質合成後就降解了，半衰期從幾小時到24小時不等。現在隻發現了新冠病毒的RNA能夠逆轉錄成DNA, 然後整合到人體基因組中，隻是一家之說，利用活化了的機體中內存的逆轉座子或HIV的逆轉錄酶。
mRNA疫苗隻有一小段核酸片段，我們正常人內即使存在擁有逆轉錄功能的逆轉座子也沒有活化，所以mRNA疫苗的mRNA被逆轉錄的可能性比較低，至於整合入基因組的可能性更低，因為整合酶來自病毒，而mRNA疫苗沒有病毒。
我們知道俗稱的基因也就是DNA是位於細胞核內的，為了保護這些遺傳物質。細胞核與細胞質是有一層細胞核膜隔開的，mRNA在細胞核內被DNA轉錄合成後，會穿過細胞核去細胞質，借助那裏的核小體去翻譯成蛋白質。mRNA從細胞核到細胞質是單向的，它一般不能再回到細胞核去，這使整合的難度加大。
現在談談疫苗麵對的病毒突變，先討論倫敦新冠突變株的變異比重有多大？倫敦突變株的8個突變點發生在病毒與膜受體結合的S蛋白，考慮到S蛋白為180-200 KDa的巨大蛋白，擁有1273個氨基酸的蛋白發生8個突變，8/1273=0.6%，或許不算什麽。但是受體結合區域receptor-binding domain (RBD, 319–541)隻有222個氨基酸，8/222=3.6%的突變率當然不容忽視了。D614G比較幸運，突變後沒有加重病情，也不會影響疫苗的效果，因為不在受體結合區域。
令人欣慰的是輝瑞疫苗是編碼整段S蛋白的，因為RBD不是絕對的。它隻是負責與ACE2受體結合後就被一種特異的蛋白酶消化掉了，然後讓S蛋白的融合結構曝露，融合功能區域才是負責攻膜的，膜打開後病毒核酸才進去依靠宿主細胞的蛋白質合成係統組裝自己。雖然現在新冠可能變異多了些，但是還遠沒有達到流感和HIV的程度，他們都是RNA病毒，但是新冠病毒的polymerase擁有proofreading activity。BioNtech在疫苗文章發表時，做過十幾個點突變，證明疫苗都是有效的。
現在就怕在選擇壓力增大時，新冠免疫逃逸能力的增強。mRNA疫苗可以根據變異調整序列製成新的疫苗，對於滅活疫苗需要使用新的突變株製備疫苗，不然也不行，他們需要養新病毒。 Ugur Sahin前幾天說他們在6周內可以調整序列出新疫苗，但是也需要經過FDA流程，據說流感每年的疫苗也需要半年的時間。
輝瑞/BioNTech疫苗擁有這些讓人放心的東西：mRNA治療的開創人匈牙利裔美國科學家在那裏督陣；總裁是諾貝爾獎得主的徒弟；德國素有的超高質量的工匠精神。文章經過Nature而不是政治色彩甚濃的Lancet雜誌的嚴格審稿後發表。就像死要死在同濟無怨，打輝瑞/BioNtech疫苗也感染那就隻有認命了。
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太專業了，一般人看不懂，很難通過看了這篇文章樹立起堅定的信念。能不能再寫的科普一些呢，謝謝。現在知道，滅活疫苗生產量低，mRNA產量大，要是後者還在性能上優於前者，那開發前者實在是沒有必要，哈
“mRNA進入細胞後利用細胞內的蛋白合成核糖體裝置合成S蛋白，S蛋白迅速被切成片段，然後與MHC I和MHC II結合，分別刺激細胞殺傷和抗體產生的兩個免疫臂膀。”
“mRNA疫苗則是利用細胞的合成功能指導合成S蛋白，這不像滅活疫苗裏是變性的蛋白，而是有血有肉的折疊得很好的蛋白質，越是接近自然狀態的蛋白抗原越能有效刺激免疫係統。”
如果僅是S蛋白迅速被切成片段在起作用，那就無需最初有血有肉的折疊得很好的蛋白質。反正是被快速切成小肽段了。印象中機體同時產生構象特異的抗體與不依懶於構象的爭對小片段的抗體。
目前看來，新冠病毒和流感病毒，HIV病毒變異不太相同。輝瑞疫苗還是有希望長期有效的。