MAY 13, 2024
by Dr. Markus Bernards, Goethe University Frankfurt am Main
法蘭克福歌德大學的一項研究表明，沙利度胺衍生物可能適用於治療癌症。沙利度胺在 20 世紀 50 年代作為安眠藥上市。後來，它因在懷孕早期導致嚴重的胎兒畸形而聲名狼藉。
眾所周知，該分子會標記細胞中的蛋白質以進行降解。在目前的研究中，研究人員製作了沙利度胺衍生物。他們能夠證明這些衍生物會影響負責癌細胞存活的蛋白質的降解。
該研究結果發表在《細胞報告物理科學》雜誌上。
幾乎沒有哪種分子的曆史比沙利度胺更動蕩。沙利度胺是上世紀 50 年代許多國家批準的一種藥物的主要成分，是一種鎮靜劑和安眠藥。然而，人們很快發現，服用沙利度胺的孕婦經常生下有嚴重畸形的嬰兒。
然而，在過去的幾十年裏，醫學界再次對它寄予厚望。研究表明，除其他外，它能抑製血管生長，因此可能適合切斷腫瘤的營養供應。此外，它在治療多發性骨髓瘤（骨髓中的惡性腫瘤）方麵也非常有效。
“我們現在知道沙利度胺是一種‘分子膠’，”法蘭克福歌德大學藥物化學研究所的程新來博士解釋道。“這意味著它能夠抓住兩種蛋白質並將它們拉在一起。”
這尤其有趣，因為其中一種蛋白質是一種“標簽機”：它將一個明確的標簽貼在另一種蛋白質上，上麵寫著“廢物”。
細胞的廢物處理係統可以識別這種標記：它會抓住標記的蛋白質分子並將其粉碎。“正是這種機製解釋了沙利度胺的不同作用，”程說。“根據標記的蛋白質，它可以導致胚胎發育過程中的畸形，或者殺死惡性細胞。”
這種機製為醫學帶來了巨大的可能性，因為癌細胞依賴某些蛋白質才能生存。如果能夠係統地瞄準和粉碎這些蛋白質，就有可能治愈這種疾病。問題是分子膠水相當特殊。
它的結合夥伴之一始終是細胞的標記機，或者用科學術語來說是一種 E3 連接酶，稱為 CRBN。在體內成千上萬的蛋白質中，隻有極少數蛋白質會成為另一個夥伴——具體是哪些，因膠水而異。
“這就是我們生產一係列沙利度胺衍生物的原因，”Cheng 說道。“然後我們檢查它們是否具有類似膠水的特性，如果有，它們對哪些蛋白質有效。”為此，研究人員將其衍生物添加到培養細胞係中的所有蛋白質中。然後他們監測了這些蛋白質中的哪些隨後在 CRBN 存在下被降解。
“在這個過程中，我們確定了三種衍生物，它們能夠標記一種對降解非常重要的細胞蛋白 BCL-2，”Cheng 解釋說。“BCL-2 會阻止細胞自毀程序的激活，因此，如果沒有它，細胞就會死亡。”
這就是為什麽 BCL-2 一段時間以來一直是癌症研究的焦點。甚至已經有一種治療白血病的藥物，叫做維奈克拉，它可以降低 BCL-2 的療效，從而導致突變細胞自毀。
“然而，在許多癌細胞中，BCL-2 本身發生了突變。因此，維奈克拉不再抑製這種蛋白質，”Cheng 說道。“我們能夠證明我們的衍生物也標記了這種突變形式以進行降解。此外，我們在馬克斯普朗克生物物理研究所的合作夥伴在計算機上模擬了沙利度胺衍生物與 BCL-2 的相互作用。這表明衍生物與維奈克拉結合的位點完全不同——我們後來也能夠通過實驗證實這一結果。”
此外，研究人員還在患有癌細胞的果蠅身上測試了他們的物質。用這種方法治療的果蠅的存活率要高得多。然而，程警告不要抱有過高的期望，因為這些結果仍然是基礎研究，“盡管它們表明改良的沙利度胺分子具有巨大的治療潛力，但我們還不能說它們是否會在某個時候真正在實踐中得到證實。”
