一篇很長的綜述譯文。最後一大段說的是中國人的糖尿病情況，值得一讀。讀完全文者請接受 
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The Lancet綜述：糖尿病的多麵性
【編者按】來自芬蘭赫爾辛基大學醫院的Tuomi博士等就與糖尿病異質性有關的內容進行了探討，文章近期發表在The Lancet上，以下為該綜述原文。
糖尿病是一組異質性疾病，比目前所假定的細分為1型和2型更為複雜。1型和2型糖尿病代表了糖尿病範圍的兩個極端，它們是基因和環境相互作用的結果。盡管遺傳傾向增加了該疾病的易感性，但是環境的快速改變（如生活方式）則最可能是導致這兩種糖尿病發病率上升的主要原因。
大多數患者對這兩種糖尿病有遺傳易感性，導致了混合型糖尿病（如成人隱匿性自身免疫性糖尿病）的發生。肥胖是最強的糖尿病風險因素，不僅引起亞洲2型糖尿病的廣泛流行，也導致青少年2型糖尿病患病人數的持續增加。隨著對糖尿病患者臨床特征的認識不斷提高，將來糖尿病分組範圍將會變得更加多樣化。
糖尿病是一種以長期高血糖為特征的疾病，傳統上將糖尿病分為1型糖尿病（自身免疫係統破壞β細胞）和2型糖尿病（胰島素抵抗且有代謝綜合症）。但是，這種分類方法過於簡單，不能充分描述真實的糖尿病範圍。在過去數十年內，隨著對糖尿病多種重疊的發病機製的認識，遺傳和環境因素改變這些發病機製和疾病表現， 糖尿病的概念已經擴大。
糖尿病的發生是自身免疫係統攻擊胰腺β細胞，使β細胞破壞的結果（晚期1型糖尿病），最終導致總的胰島素缺乏。輕度胰島素缺乏可在胰腺炎患者中觀察到。單基因糖尿病（青少年發病的成人型糖尿病，MODY（Maturity Onset Diabetes of the Young））的遺傳特征提示存在另一種類型的胰島素缺乏，這種胰島素缺乏以胰島素分泌缺陷為特征，其中β細胞能存活並產生胰島素，但是對血糖濃度升高反應不佳。胰島素分泌缺陷同樣也在新生兒糖尿病和線粒體糖尿病中起作用。
盡管2型糖尿病患者能分泌大量的胰島素，但是胰島素敏感性和分泌是不平衡的，胰島素濃度增加不足以應對肥胖和胰島素抵抗的需求。因此，胰腺β細胞功能缺陷是導致多種糖尿病的原因。
除了這些已經明確的概念，多數患者表現有重疊的臨床特征。實際上，如果導致1型糖尿病、2型糖尿病和MODY的過程是分開的，那麽這些人可能會有2種或更多的糖尿病特征。本文主要探討造成糖尿病異質性的一些關鍵因素，包括1型和2型糖尿病發病年齡，不同種族對肥胖的敏感性，以及遺傳因素的作用。
兒童和青少年糖尿病
青春期和青春後期青少年2型糖尿病
直到三十年前，所有糖尿病兒童和青少年才被假定患有1型糖尿病。1990-1999年，15歲以下兒童經年齡校正的1型糖尿病發病率在中國為 0.51/10萬人/年，芬蘭40.9/10萬人/年。糖尿病發病率快速增加，尤其是在白人中。1型糖尿病仍然是兒童最常見的糖尿病。但是，1型糖尿病每年新增病例在高危國家似乎已經趨於穩定（如芬蘭和瑞典）。以此同時，肥胖兒童的不斷增加導致2型糖尿病成為一種新的兒科糖尿病。
2型糖尿病在10歲以後發生，通常在青春期後起病，在美國10-19歲的兒童中，估算的發病率為7.0-49.4/10萬人年。2010年，美國大約有2萬人（年齡<20歲）患有2型糖尿病，到2050年，這個數字將增加到84000人。SEARCH for Diabetes in Youth研究結果顯示，從2001年到2009年，美國青少年2型糖尿病患病率增加21%，而1型糖尿病增加23%。因此，在美國，20歲以下的人群中，0.26%患有糖尿病，並且大多數為2型糖尿病。
亞洲2型糖尿病的患病率更高。中國健康和營養調查研究發現顯示，1989-2011年，中國青少年糖尿病患病率是美國同齡人的數倍，7-18歲的青少年中，1.9%為糖尿病，14.9%為前驅糖尿病。同美國一樣，中國2型糖尿病兒童是典型的超重或肥胖兒童。在中國7-12歲的兒童中，超重和肥胖患病率從 1982年的1.7%增長到2002年的5.3%。
肥胖與2型糖尿病之間的聯係：脂肪異位蓄積
在重要的胰島素敏感器官中（如骨骼肌和肝髒），肥胖相關的脂肪異位蓄積導致胰島素信號通路改變。這些改變導致胰島素抵抗增加，表現為葡萄糖代謝的非氧化途徑缺陷、肌細胞內脂質含量升高、內髒器官和肝髒脂肪含量升高。肝髒脂肪蓄積是胰島素抵抗的重要啟動因子，脂肪嚴重蓄積與青少年前驅糖尿病有關。重要的是， 肥胖青少年的脂肪肝對胰島素敏感性的負麵影響獨立於內髒脂肪蓄積程度和肌細胞內脂質含量。
一項研究發現顯示，基線肝髒脂肪含量與隨訪2年的2h血糖、胰島素敏感性和的胰島素分泌有關。這些結果和其它研究發現表明，肝內脂肪蓄積比身體其它地方的脂肪異位蓄積危害更大。盡管青少年肝髒脂肪蓄積更為顯著，但是它有時也會開始於青春期前期。
此外，脂肪異位分布也損傷胰島素分泌。研究人員Alderete及其同事報道，肝髒脂肪蓄積影響β細胞對胰島素抵抗的代償作用。這些數據強烈支持脂肪異位分布是連接肥胖和2型糖尿病的本質這一觀點。
青春期和種族差異是兒童2型糖尿病的主要危險因素
2型糖尿病一般在青春期中期出現，伴有暫時的胰島素抵抗達到高峰，這可能是由於生長激素升高所致。在健康的青少年中，暫時的胰島素抵抗可通過增加胰島素分泌來平衡，但是增加的胰島素會被同時存在的肥胖抵消。值得注意的是，青少年β細胞功能衰竭比成人快。在成年人中，從胰島素抵抗向2型糖尿病轉化大約需要10年的時間，β細胞功能每年大約下降7%，而肥胖青少年β細胞惡化率每年大約為15%，從前驅糖尿病變為顯性糖尿病約需要2.5年。
另外兩種危險因素是性別和種族。1型糖尿病在非西班牙裔白人青少年中比較流行，2型糖尿病則在其它種族中較為常見。與成人的研究發現相似，非裔美國人、西班牙裔人、亞洲太平洋島居民和美印第安人青少年2型糖尿病發病率比非西班牙裔白人高。種族間比較顯示，女孩比男孩風險高，可能是由於青春期女孩胰島素抵抗程度比男孩高。
種族差異的影響更為複雜。在美國，非裔美國人2型糖尿病發病率最高，盡管他們的胰島素分泌比白人高。對與青少年2型糖尿病有關的遺傳變異所知甚少。 TCF7L2突變體與大多數2型糖尿病人群有最強的聯係，它與非裔美國青年（10-22歲）的相關性比成人強，表明與TCF7L2的聯係對發病年齡較早的患者有顯著影響。調節胰島素分泌的基因或鄰近基因中5個突變體的同時出現與青年前驅糖尿病和2型糖尿病發生風險升高有關。這一研究發現支持遺傳負荷增強導致2型糖尿病發病年齡降低這一理論。
分類困難：1型糖尿病、2型糖尿病和單基因糖尿病
盡管兒科2型糖尿病患者通常都有肥胖和代謝綜合症，但是超重和代謝綜合症卻不能預防1型糖尿病的發生。因此，在新診斷為糖尿病的兒童和青少年中，鑒別診斷（測定自身抗體）和警惕酮症酸中毒的發生是必須的。體重正常、自身抗體陽性的酮症酸中毒患者（<10歲）診斷為1型糖尿病比較簡單。甚至是年齡大一些的自身抗體陽性或酮病的患者通常也有1型糖尿病。但是，與成人趨酮症性糖尿病患者相似，在美國，僅約20% 的青年2型糖尿病患者可檢測到酮酸中毒。
隨著2型糖尿病在青年人中越來越普遍，區別對待酮酸中毒的臨床價值將減弱。此外，2型糖尿病患者存在亞型並且這些患者胰島自身抗體陽性。德國128名兒童和青少年2型糖尿病患者（年齡1-19歲）中，46名胰島自身抗體陽性。美國的一項大型研究顯示，1206名2型糖尿病兒童（10-17歲）中，118名自身抗體陽性。這一亞組稱為青年隱匿性自身免疫性糖尿病，類似於成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA，latent autoimmune diabetes in adults），但是需要隨訪數據以確定這些患者最終是否發展為胰島素缺乏。
如果自身抗體和酮症酸中毒不能作為區分1型和2型糖尿病的標準，那麽用種族來區分可能更不行。1型糖尿病在歐洲兒童中最為普遍。但是，種族差異也依賴於環境刺激。遷居到芬蘭的索馬裏兒童自身抗體陽性1型糖尿病發病率與芬蘭本地兒童一樣高，盡管索馬裏兒童1型糖尿病發病率非常低。
兒童2型糖尿病的臨床表現也阻礙單基因糖尿病的診斷。大多數青少年2型糖尿病患者也符合之前用於診斷單基因糖尿病的標準。因此，國際兒科和青少年糖尿病協會發布了臨床共識指南來定義最初診斷為1型或2型糖尿病兒童的特征。
例如，一個非典型的1型糖尿病患者，年齡<6個月，疾病病程3年後可檢測到C-肽分泌，無自身抗體，那麽該患者可能有單基因糖尿病。一位非典型2型糖尿病患者，沒有肥胖和胰島素抵抗，該患者也可能有單基因糖尿病，特別是如果他們有2型糖尿病低發病率的種族背景。但是，使用種族背景是有爭議的，會導致亞洲或非洲地區MODY患者診斷不足。
成人糖尿病
糖尿病分類主要基於發病年齡、肥胖、代謝綜合症或胰島素缺乏及自身抗體。家族病史有助於疾病的診斷。然而這些標準沒有一個是明確的。發病年齡切點值 （35-40歲）傳統上用於區分1型和2型糖尿病，但在今天已沒有多少臨床價值。對於年齡20-50歲的成年人來說，分類會尤其困難，因為其間不僅有1型和2型糖尿病，也會出現MODY和繼發性糖尿病。
肥胖和代謝綜合症一般作為2型糖尿病的診斷基礎，但是肥胖在全世界成人和1型糖尿病患者中越來越常見。因此，與其說肥胖和代謝綜合症用於證實2型糖尿病，倒不如說是這些標準的診斷價值在於沒有，非超重和無代謝綜合症特征的患者沒有2型糖尿病，應當考慮其他類型糖尿病。而且，成人1型糖尿病患者在診斷時通常有殘留的β細胞功能，使得他們的臨床表現與2型糖尿病相似。
但是，大多數2型糖尿病患者多年不能確診，直到他們出現嚴重的高血糖症狀，因此需要立即開始胰島素治療以控製高血糖。另外，2型糖尿病患者存在亞型並且這些亞型患者胰腺自身抗體陽性。糖尿病診斷標準的不確定性強調需要改善分類方法，這使得LADA成為一類新的糖尿病。LADA是否代表了它自己的臨床亞型， 或者它是否僅是引發成人1型糖尿病一個階段，引起了熱烈的討論。
LADA（latent autoimmune diabetes in adults）
LADA的異質性
大多數1型糖尿病患者有胰島自身抗體，在胰島細胞中能與非特異性胞漿抗原發生反應，如穀氨酸脫羧酶（GAD），蛋白酪氨酸磷酸酶IA-2，胰島素或鋅轉運體8。但是，這些抗體在2型糖尿病亞型患者中出現，該亞組在確定為LADA之前，曾有多個命名（如11/2型糖尿病，成人自身免疫性糖尿病或成人遲發性糖尿病）。
LADA是一種常見的糖尿病，在世界大多數地區它出現的頻率比經典的1型糖尿病高。LADA沒有統一的診斷標準，但有三種常用的標準（雖然都有一定的缺 點）：GAD抗體陽性，年齡>35歲，診斷後前6-12個月沒有使用胰島素。但是，自身抗體陽性與一種表現型有關，包括發病年齡較小，胰島素分泌減少，快速進展為胰島素依賴，抗體陰性患者代謝綜合症減少。這些特征也依賴於抗體反應強度。
在非胰島素依賴糖尿病患者中，GAD抗體陽性率有地區和種族差異。歐洲、北美和亞洲大約有5-14%的患者有胰島自身抗體。在歐洲多中心“LADA 7行動”研究中，6156名患者中，8.8%患者GAD抗體陽性，而在中國LADA全國研究中，4786名參與者中，5.9%患者GAD抗體陽性。僅 1-2%的患者有其它抗體特異性。
在所有抗體陽性的患者中，90%有GAD抗體，18-24%患者有蛋白酪氨酸磷酸酶IA-2抗體或鋅轉運8抗體。抗體陽性率估計值的差異主要是因為測定方法敏感性和特異性不同所致。
與1型糖尿病（通常診斷後抗體消失）比較，2型糖尿病患者GAD抗體陽性率是相似的，不管糖尿病病程長短如何，這作為抗體持久性存在的證據。但是，這種觀 點受挪威HUNT研究的挑戰。該項研究中，41%LADA患者在10年隨訪期間血清抗體轉陰。此外，抗體陽性也呈年齡依賴性。診斷年齡為25-45歲的2 型糖尿病患者中，14-34%患者GAD抗體陽性，而診斷較晚的患者僅7-9%GAD抗體陽性。
成人LADA、1型糖尿病和2型糖尿病的臨床差異
多項研究發現顯示，LADA患者進展為胰島素依賴的頻率比抗體陰性患者高。但是，這些研究大多為橫斷麵研究，所納入的患者病程較長，且LADA患者有較大的異質性（部分與GAD抗體反應性強度變異性有關）。GAD抗體陽性與空腹C肽濃度降低和胰島素反應性下降有關。但是，新診斷為LADA的患者和那些 GAD抗體陰性2型糖尿病患者的胰島素分泌沒有明顯區別。
對新診斷未經治療的患者進行的試驗顯示（ADOPT研究），校正胰島素敏感性後，胰島素分泌差異消失。很少使用敏感性試驗來測定胰島素分泌和葡萄糖敏感性可部分解釋這種現象，但是抗體陽性和抗體陰性患者間的胰島素分泌在糖尿病早期沒有很大區別。但是，多年以後，抗體陽性患者進展為需要胰島素治療的頻率更高，且C肽對胰高血糖素刺激反應較抗體陰性患者差。
大多數2型糖尿病患者有代謝綜合症的特征，如肥胖、血脂障礙和高血壓，通常與胰島素抵抗有關，表明心血管疾病風險增加。盡管LADA患者總體代謝情況比2型糖尿病患者好，但是大多數患者仍有代謝綜合症的特征。正常血糖-高胰島素鉗夾技術測定顯示，LADA患者和2型糖尿病患者的胰島素敏感性相似。芬蘭Botnia研究中，88%2型糖尿病患者和33%LADA患者有代謝綜合症。與2型糖尿病比較，LADA患者心血管疾病是否有所改善還沒有進行充分研 究。
LADA是混合型糖尿病的遺傳證據
1型和2型糖尿病都是多基因疾病。基因組相關性研究顯示，60多個易感性位點與1型和2型糖尿病有關。之前，LADA被認為是1型糖尿病的緩慢進展形式 （早期的遺傳研究顯示LADA與1型糖尿病共享HLA-DQB1危險基因。TCF7L2突變體與2型糖尿病有強烈的相關性這一研究發現改變了這種看法，但是TCF7L2突變體在LADA患者中出現的頻率也增高。
遺傳學證據支持LADA界於成人1型糖尿病和GAD抗體陰性2型糖尿病之間，它具有這兩種糖尿病的遺傳和臨床特征，因此，證明LADA是混合型糖尿病是合理的。
難以歸類的糖尿病
成人趨酮症性糖尿病
其它混合型糖尿病同時具有1型和2型糖尿病的特征，並且沒有LADA的自身免疫性特征。非裔美國青年人中出現了一種奇怪的非自身免疫性趨酮症性糖尿病。隨後，撒哈拉以南非洲患者也出現類似的糖尿病。雖然這些患者表現有酮病和嚴重胰島素缺乏，采用胰島素治療後76%的患者達到緩解。但是，10年內，90%的患者酮病複發。
肥胖男性易於患這種糖尿病，胰島素抵抗以及β細胞功能障礙能夠刺激酮病發作。Mauvais-Jarvis及其同事報道，PAX4突變體可能與趨酮症性2 型糖尿病有關，但是這種相關性沒有任何深入的研究。根據自身抗體或保留的β細胞功能將糖尿病酮症酸中毒患者再分為4類的提議還沒有被廣泛采用。
WFS1突變不僅導致Wolfram綜合症，也導致類似於1型糖尿病的疾病
WFS1隱性突變導致Wolfram綜合症（也指DIDMOAD綜合症），以尿崩症、糖尿病、視神經萎縮和耳聾為特點。最近的研究報道，患有1型糖尿病樣疾病的患者出現WFS1常染色體顯性突變，並且伴有β細胞功能損傷和糖尿病。WSF1突變能夠改變內質網應激。
亞洲和中國2型糖尿病變化情況
傳統的2型糖尿病表現形式也在發生變化，特別是在亞洲，人們似乎對2型糖尿病危險因素更為敏感。亞洲國家中，中國處於最高的風險中，其2型糖尿病的流行性不久將能與中東相媲美。中東地區糖尿病患病率最高（11%），用於糖尿病的衛生保健支出也最高（2.3%）。
過去30年內，中國的經濟有了驚人的發展，但是糖尿病患病率也比其它國家明顯升高：1995年糖尿病患病率為2.0%，2001年為5.5%，2009年 為9.7%。根據最新的2007-2008年全國20歲以上人口調查，中國9240萬人有糖尿病，14820萬有前驅糖尿病。
營養變化和久坐生活方式是中國糖尿病流行的主要原因。小城鎮和各收入層的糖尿病高患病率表明，糖尿病風險在中國農村和城市普遍存在。但是，這些危險是可改變的，大慶糖耐量受損和糖尿病研究發現顯示，改變生活方式使糖尿病風險下降50%。
中國人對於輕微的體重指數升高也較敏感。在歐洲和美國，2型糖尿病診斷時體重指數通常>30kg/m2，但是在中國為25.9 kg/m2。健康護理研究發現顯示，同一體重指數下，亞洲人發生2型糖尿病的風險比白人高2倍以上。這種情況可以解釋為亞洲人腹部脂肪組織比白人高。
國際糖尿病聯合會在代謝綜合症診斷標準中承認這種觀點，在診斷標準中亞洲人腰圍切點值比白人低。由於腹部肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合症之間有較強的聯係，胰島素抵抗可能是亞洲糖尿病流行的原因。但是，沒有β細胞功能衰退，糖尿病仍不會發生。
日本的Saku研究顯示，在1550名基線胰島素分泌和作用明確的參與者中，基線β細胞功能障礙者發生糖尿病的可能性為8.27/10000人年，胰島素抵抗者為4.90，同時有β細胞功能障礙和胰島素抵抗者為16.93。
值得注意的是，β細胞功能障礙者2型糖尿病人群歸因分值最高，為50.6%，而胰島素抵抗者為14.2%，這一研究發現強調了β細胞功能障礙在亞洲人2型糖尿病發病機製中的重要作用。由於亞洲人前驅糖尿病快速進展為糖尿病，所以亞洲人是評價預防2型糖尿病的幹預措施的理想試驗對象。
結論糖尿病比目前細分的1型和2型糖尿病更為複雜。1型和2型糖尿病是基因和環境相互作用的結果。兩種類型的糖尿病發病率快速增長表明大多數患者具有遺傳性的易感性。糖尿病的流行性也極大地影響和改變疾病的發病年齡。隨著對糖尿病患者遺傳、臨床或代謝特點認識的提高，將來糖尿病的分組範圍將會更加多樣化。希望對這些疾病亞型的描述將有助於開發個體化療法。
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