一個普通人對當前新冠疫苗的非理性偏差的焦慮和對未來的期盼

來源: 小軍號於 2021-03-13 19:53:59 [檔案] [舊帖] [給我悄悄話] 本文已被閱讀：次 (16712 bytes)

一年多來，這個世界停滯在新冠病毒帶來的恐懼之中，人們焦灼的期盼解救。在這種億萬人的渴求之下，科學和理性靠邊站，任何解決方案的利益都被無限放大，而風險卻被無限忽略。上億人在這種非理性的瘋狂中接種了從理論到實踐上都是無效甚至遺禍無窮的新冠疫苗。作為一個在疫情前對疫苗一無所知的普通大眾，我認為當前新冠疫苗充滿了極端危險的非理性偏差，瞎噴幾句，希望專業人士多多指教。

製作疫苗的一個基本思路就是去模仿擊敗病毒的勝利者的方法。無症狀或輕症感染者可以說是擊敗新冠病毒的勝利者，他們的特征就是不產生或隻產生微量的針對新冠病毒的IgG抗體，依靠自然殺手細胞，T細胞以及別的免疫途徑來殺死新冠病毒。與此相反，被新冠病毒擊敗的重症患者/死者因為某種原因，產生了高滴度的針對新冠病毒的中和抗體。作為外行，我實在是無法理解當前各種模擬失敗者產生高滴度抗體的新冠疫苗。許多宣傳甚至把高滴度抗體這個最應避免的特征作為最值得炫耀的指標，好像畝產萬斤的荒謬時代的非理性瘋狂。有人會說重症患者的高滴度中和抗體不是重症的原因，而是重症的結果，因為重症患者體內的病毒更多，時間更長。作為外行，我難以確切的辨明高滴度抗體和重症的因果關係，因為這二者之間的關係極其複雜，我後麵會稍說一二。不管怎樣複雜，高抗體滴度和重症相隨，低滴度／無抗體和輕症／無症相隨是簡單的事實。文獻報道，在無症狀和有症狀的COVID-19患者之間，上呼吸道的病毒脫落是無法區分的 [1]。有症狀的患者顯示較高的抗SARS-CoV-2抗體滴度，並且可以更快地從上呼吸道清除病毒，這與較高抗體滴度由較高的病毒載量引起的假設相反.在新冠感染的前五天內，症狀較輕，盡管易感組織中繁殖了高量病毒；在第一種抗體的出現之後，由於免疫失調，才出現嚴重症狀。之後，哪怕是重症患者體內的病毒載量也開始急劇降低。

新冠病情明顯是病毒感染後引發的免疫紊亂。以往對冠狀病毒比如SARS，MERS的研究表明，針對冠狀病毒突刺蛋白的IgG抗體容易誘發抗體增強效應ADE，即抗體加重感染或者導致免疫紊亂, 這是這些病毒一直沒有疫苗的重要原因之一。類似, 對於新冠的研究表明，針對新冠突刺蛋白的IgG抗體在與病毒結合後，可以侵襲各種具有FcγR受體的免疫細胞（巨噬細胞，肥大細胞，單核細胞,嗜酸性粒細胞等），殺死這些免疫細胞或者幹擾這些細胞的功能引發細胞因子風暴。新冠病毒本來無法侵襲這些沒有ACE2表達的免疫細胞，但是IgG抗體幫助新冠病毒實現了這種破壞。我認為這就是不產生或隻產生微量的IgG抗體的感染者輕症甚至無症，而產生高滴度中和抗體的感染者重症甚至死亡的原因。值得一提的是血小板也具有FcγR，接種疫苗後血小板減少可能與IgG抗體和FcγR的反應有關 [2-8]。

在期盼解救的巨大壓力下，許多人忽視了新冠IgG抗體的巨大風險，各種宣傳都充滿了非理性偏差。時至今日，還有許多人無視新冠ADE的各種實驗數據，宣傳新冠沒有ADE。有人在看到新冠ADE的數據後，說體外細胞實驗不代表體內也是如此，或者說動物模型不代表人體，進而否定ADE的存在。甚至有人荒唐的說有ADE的話那死人都滿大街了, 全然無視新冠本身是很輕的病, 年輕人感染後病死率遠低於千分之一,有ADE也隻是加重病情,不會有普通人可以明顯察覺的變化.就像ADE的典型登革出血熱治療得當死亡率也在1%以下.還有人說ADE即使存在，也是罕見現象，無視文獻報道8%的輕症病人,76%的重症病人的血清呈現ADE. 還有人說因為現在的疫苗有高滴度的中和抗體，隻有非中和抗體才會產生ADE，完全無視人體在產生中和抗體的同時還會產生大量的非中和抗體，另外，還無視針對當前毒株的中和抗體會成為變異毒株的非中和抗體的簡單事實。甚至有人荒謬的提出疫苗可以不停的更新，年年打來產生針對新毒株的中和抗體，完全忘了這些能誘發ADE的非中和抗體已經存在，再也消除不了，更可怕的是人體存在抗原原罪(original antigenic sin)，又稱霍斯金現象(Hoskins effect)，即身體免疫係統在遭遇到與初次感染有些微不同的外來物時，傾向利用初次產生的免疫記憶，而非再次產生免疫反應。因為抗原原罪,針對新毒株的疫苗對已經接種過老疫苗的人可能效果很差.

既然針對新冠病毒突刺蛋白產生IgG抗體的疫苗在理論上因為是模仿失敗者而失敗, 那為什麽宣傳上這種疫苗卻極其成功?我認為這是由各種有意無意的選擇性觀測偏差造成的.一般來說, 通過肌肉注射的上呼吸道感染的病毒疫苗,因為越過了黏膜免疫係統,無法產生足夠的對黏膜免疫至關重要的IgA,於是無法防止感染.文獻報道接種新冠疫苗後,病毒仍然在動物模型的鼻甲繁殖傳播【9】.

因為意識到肌注的新冠疫苗無法阻止病毒感染,疫苗廠商在設計實驗時就刻意回避檢測感染,比如隻對出現特定症狀的人進行核酸檢測,不普查核酸和抗體.這種選擇性偏差漏掉了大量的無症/輕症感染者,導致疫苗虛假的高保護率.第二個重要的偏差來自於核酸檢測極高的假陰性率. 核酸檢測並不是監測新冠的完美方法,取樣偏差和狹窄的時間窗口導致許多感染者甚至重症患者核酸檢測假陰性.與對照組相比, 疫苗可以極大的降低鼻咽部的病毒載量,從而極大地提高核酸檢測的假陰性率.這些被疫苗壓低鼻咽部病毒載量的感染者的病情不一定輕. 這種現象在三期數據裏就顯出來了。摩德納疫苗3期實驗裏,有誌願者接種兩個月後血氧隻有88，病人住院前從CLIA認證的機構測出核酸陽性，但是住院後核酸是陰性,因為病人的自測不合實驗流程,於是這個病例未被計入感染.輝瑞的3期裏也有類似的胸片顯示可能是新冠感染但是核酸檢測陰性未被計入感染的例子。第三個偏差來自於對感染者在時間上的選擇性剔除. 當前宣傳的疫苗的高保護率都是隻計入完全保護期比如第二針7天之後的感染病例.這個看似合理的方案其實無意間引起了觀測偏差.在接種和感染這兩個事件序列裏,接種組和對照組並不是完全對稱. 因為這種選擇性偏差,50%保護率的疫苗可以觀測為90%甚至更高。比如,對一個特定人群，每天有一人感染新冠，在35天內35人感染，把這35人編號為1到35。如果這些人提前接種了一個保護率為50%的疫苗，那觀測的結果如何呢？假設這35人隨機從第一天開始到第三十五天每天隻有一人接種，疫苗的保護率從接種28天後算起。在這為期7天的觀測窗口裏，7個注定在這第29-35天這7天感染的人必須在第1-7天內接種,否則就會被剔除,而這7個感染者在第1-7天內接種的幾率是7/35, 於是疫苗的保護率為1-7*0.5*(7/35)/7=90%. 觀測窗口越短,觀測到的保護率越高.近期的不少新聞都顯示了這一點. 第四個偏差來自於對感染者在ADE上的選擇性剔除. 對於ADE敏感的誌願者有可能在第一針後就可能因為反應過大而被剔除後繼試驗.

上麵討論了4個重要的選擇性偏差導致疫苗虛假的高保護率, 那麽疫苗在大規模鋪開後的表現如何呢?我至今未見到信服的數據表明當前的疫苗有效.以色列走在新冠疫苗接種的最前列, 根據魏茲曼研究所的說法，年齡在16歲及以上，不是超正統派或阿拉伯人的以色列人中，有90％的人已經從COVID-19中康複，或已接受至少一劑疫苗。超東正教社區的數字是70％，阿拉伯以色列人是67％。這個接種率已經遠超過所謂的群體免疫的60%的閥值, 然而以色列的最新感染數仍然未見斷崖式下跌,基本傳播係數R近期保持在1左右.日感染數按人口比例算, 以色列是世界平均數的10倍,是防疫混亂的美國的2倍,是疫苗接種落後的加拿大的6倍.有人會說感染數字不重要, 疫苗需要更多時間才能起效, 重要的哪怕感染了疫苗可以防止重症. 據報道,以色列完全保護的人群即接種2針一周後，有1248人確診，122人住院，23人死亡。確診後,住院率9.8%，遠高於一般5%的住院率 (美國3%)。死亡率1.8%, 遠高於以色列以往的死亡率(0.7%). 住院後死亡率19%，和一般的未打疫苗的國家差不多。當然這個人群可能年紀比較大，但是隨時間推移，這些確診的病例的住院率和死亡率可能還會接著上升。阿聯酋是另外一個疫苗接種的前鋒, 別的國家在冬至後日照變長後,疫情大都開始緩和，它的感染數卻呈指數狂飆,至今仍處於高位,不由讓人懷疑疫苗是否製造了更多的傳播者加劇疫情。

麵對當前理論上和實踐上都問題多多的新冠疫苗,我不敢想象ADE肆虐的未來，總覺得這個世界危在旦夕，我迫切的盼望科學家能盡快研製新的安全有效的疫苗.當前疫苗誘發的抗體在遭遇新冠感染時可能會通過FcγR侵襲免疫細胞,擾亂免疫係統導致器官崩潰甚至死亡.在接種過程中還可能誘發各種對身體後患無窮的抗體,比如針對ACE2受體的抗體可能幹擾血壓調節,破壞血管上皮細胞的修複;針對腦組織的抗體可能會損傷大腦;針對幹擾素I的抗體可能會破壞免疫係統的運作. 向對抗新冠的成功者學習,理想的疫苗應該不誘發任何抗體, 隻誘發T細胞免疫.針對T細胞,放棄B細胞的合成肽疫苗可以完美的實現這個要求,另外,肽鏈很短,各種變異毒株都有可能被共同的肽鏈覆蓋,疫苗對抗變異的能力大大提高【10－13】.

另外,既然新冠病情與IgG抗體ADE引發的免疫紊亂密切相關,那新冠的治療的重點就應該在免疫調節上.給重症病人注射包含高滴度IgG抗體的恢複期血清療法從這個角度看就像給口渴的人喝鹽水一樣荒唐. 有的鹽水很淡,喝了解渴;有的鹽水很濃,喝了更渴.在沒弄清楚血清裏的抗體誘發ADE的情況之前,這個瞎蒙亂撞的療法應該盡快被別的有效的方法取代.沒準一些簡單的免疫調節劑,比如抗過敏的H1/H2 blocker, 維生素D,地塞米鬆會起到巨大的作用.

值得一提的是，雄激素受體抑製劑可以抑製TMPRSS2的表達，而TMPRSS2對新冠病毒入侵細胞至關重要，尤其是新冠病毒通過ADE進入細胞時也必須用到TMPRSS2。這樣的話，雄激素受體抑製劑不僅可以抑製新冠病毒通過常規的途徑感染細胞，還可以抑製ADE。我覺得這是最有前途的新冠治療藥物，希望相關的不少臨床實驗盡快出結果【14－16】。

部分參考文獻：

[1] http://www.nature.com/articles/s41564-020-00789-5

[2] http://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.08.20209114v1.full

(這篇文章報道8%的輕症病人,76%的重症病人的血清呈現ADE).

[3] http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.22.432407v1

(這篇文章報道了新冠非中和IgG抗體幫助病毒殺死巨噬細胞，我認為也是通過FcγR，而不是作者猜想的誘發了巨噬細胞的ACE2表達後再通過ACE2感染)。

[4] http://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.06.21252796v1

(這篇文章報道了突刺蛋白抗體（單抗／恢複病人血清）幫助新冠病毒感染本來無法感染的單核細胞。單核細胞是重要的先天免疫係統的哨兵，它被新冠病毒感染後釋放警戒信號引發了炎症風暴).

[5] http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.21.423746v1

(這個文章用滅活新冠疫苗在雪貂上觀察到了ADE，還好不嚴重，不過確實了新冠滅活疫苗會加重肺部病情。實驗中觀察到了接種組的雪貂普遍有肝炎，而肝炎是典型的ADE，但作者說肝炎很常見，與疫苗無關).

[6] http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.18.423358v1

(這篇文章從重症新冠病人分離出可以急劇增強感染的新冠抗體.可以說是一種ADE).