兩年前的夏天，於女士（化名）因為呼吸困難和胸痛到醫院就診，被診斷為右上肺低分化腺癌。
當時，於女士66歲，之前並沒有吸煙史。
雖然說吸煙導致肺癌，但是於女士卻代表了一類特殊的患者：亞洲女性、不吸煙，這些女性一但發生肺癌，有40%的可能性攜帶有EGFR基因突變。
進一步PET/CT檢查，發現除了右上肺的腫塊之外，雙肺還有多發轉移，右側胸膜也有轉移，同時可能還有骨轉移和胰腺轉移。
於是對右肺活檢組織的基因檢查，發現了 EGFR基因 L858R突變。
這個突變是EGFR靶向藥的靶點，從2017年8月起，於女士開始服用 EGFR 一代靶向藥厄洛替尼。
一個月之後複查，CT掃描顯示療效不錯，病情出現了部分緩解。
厄洛替尼顯示出了治療效果，但是好景不長。3個月之後的複查， CT顯示右肺腫塊和肺部轉移病灶都出現了進展，並在血液樣本的基因檢查中，發現了 EGFR 基因 T790M突變。
出現了這個突變，就會對一代靶向藥耐藥，這也是於女士病情出現進展的原因。
一代靶向藥失效了，幸好還可以使用三代靶向藥奧希替尼（泰瑞沙）
在美國，奧希替尼隻用了2年半的時間就完成了臨床試驗並提交注冊申請，迅速獲得FDA批準，用於治療出現耐藥性的T790M患者。隨後，又推廣到一線使用，即有EGFR基因 L858R等突變的肺癌患者，也可以直接使用奧希替尼。
在中國，奧希替尼也已獲批，但是尚未用來替代一代EGFR靶向藥。
在改用奧希替尼之後，於女士的病情又一次出現了緩解。
2018年3月，也就是於女士使用奧希替尼4個月之後， CT複查顯示肺腫塊有進展，肺部和胸膜轉移惡化。此外，於女士出現了左肩痛，骨掃描發現骨轉移跡象。於女士隨即進行了姑息性放療。
又過了兩個月，發現肺部病情持續進展，對血液樣品的基因檢查隻發現了EGFR L858R 突變，之前的T790M突變已經不見了。
因為之後的胸/腹部CT檢查發現雙肺和胸膜病變持續進展，腹部有新發淋巴結腫大，以及若幹新的疑似轉移病灶，醫生認為可以確認於女士已經對奧希替尼耐藥了。2018年6月，於女士停用了奧希替尼，接受了4個周期的卡鉑/培美曲塞/安維汀化療。在此期間，病情穩定。
對於奧希替尼的耐藥機製，目前認為有這樣幾種情況：1. MET擴增或突變；2. HER2擴增或突變；3. EGFR C797S突變；4. 其他突變。
無論是哪種情況，目前都沒有成熟的針對奧希替尼耐藥的治療，雖然有一些臨床試驗在開展，但是比較合理的是進行化療。於女士選擇的也正是化療。
多次多種基因突變為抗癌增加難度
9月份，對血液樣本進行了基因檢查，發現MET和HER2基因擴增；EGFR除了有L858R突變，還有D262Y突變；此外，還有ROS1和NTRK融合突變。
MET和HER2基因擴增的出現，很好地解釋了為什麽EGFR靶向藥很快就失效了。
有人可能比較疑惑：為什麽之前的基因檢查查不到呢？其實，這取決於癌細胞有多少、檢查方法的靈敏度有多高。如果體內有這些突變的癌細胞還不多，檢查的難度就比較大，而且即便是目前最好的血液檢查，靈敏度也達不到百分之百。
令人欣慰的是，此次基因檢查還發現了ROS1和NTRK突變，由於這兩個突變都有對應的靶向藥，未來的治療又多了選項。
雖然化療暫時控製了病情，但是10月份複查的時候，發現了更多的縱隔淋巴結腫大。於女士因此進行了3個周期的培美曲塞＋安羅替尼治療，以防病情進一步惡化。
在2018年12月，於女士開始使用克唑替尼。這款靶向藥對ROS1突變有一定效果。不幸的是，於女士對這個藥有嚴重的不良反應，出現了嚴重的嘔吐，在服用僅僅3周之後，於女士就停用了克唑替尼。
病情複雜，用藥不適，美國專家提出意見
於女士的家人通過 MORE Health 愛醫傳遞找到美國醫生會診，希望對病理進行確診，並對治療提供意見。
MORE Health愛醫傳遞首先為於女士推薦了美國斯坦福醫學中心的病理學教授Gerald Berry博士。
根據組織病理學和免疫表型結果，Dr. Berry認為2017年和2019年的活檢結果是相似的，在這兩個可以用來評估的活檢標本中都沒有看到小細胞癌。實際上該腫瘤歸類應該為大細胞神經內分泌癌。大細胞神經內分泌癌是一種比較少見的肺癌，隻占肺癌總數的3%左右。之前也有攜帶EGFR靶向突變的病例報道[1]，靶向治療的效果也不錯。
聯合會診，美國肺癌專家提出用藥建議
根據Berry醫生對病理結果的分析，MORE Heath又為於女士聯係了美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心肺癌專家Dr. Gregory J. Riely提供了相應的治療建議。
鑒於存在NTRK1基因融合，使用拉羅替尼進行治療是非常合理的，此藥在攜帶該突變的患者中應答率高達75%。
對於依托泊苷，則應該停藥，不應該把依托泊苷和拉羅替尼聯用，因為沒有關於同時使用這兩種藥的研究數據。
此外，美國專家還注意到於女士可能還未開始服用治療骨轉移的雙膦酸鹽（如唑來膦酸），建議將此藥加入到用藥方案裏麵。
在服用拉羅替尼之後，於女士整體感覺不錯，精神狀況比吃其它藥的時候都好；呼吸困難、手腳疼痛、胃口不佳、耳鳴、行走困難等均有所改善。
因買不到藥，麵臨停藥？
但是，拉羅替尼的用藥出現了狀況。因為該藥在中國還沒有正式上市，於女士是自費通過自己的途徑購買。在第一個月的用藥結束後，中間會有7天的間隔。目前於女士手裏有7顆藥，還可以吃最後7天，是仍然每天一顆，然後停藥7天呢？還是隔一天吃一顆，熬到拿到下一個月的藥？於女士希望醫生給個建議。
對此，美國的專家認為應該繼續正常服用完整劑量的拉羅替尼。在等待續藥的一周裏，也不要服用依托泊苷或者其他化療藥物。隻要等待續藥的時間不是太久，就不需要恢複任何其他化療。但是，如果要持續等待4周以上，那麽恢複口服依托泊苷治療是合理的，但在重新開始服用拉羅替尼之後，就應該停止依托泊苷。
於女士既是不幸的，也是幸運的。
之後於女士又想過換一種價格更低的藥，亦或者減少藥量，但經過MORE Health愛醫傳遞聯係的美國專家，於女士都得到了最佳的治療建議。
對於於女士來說，得了肺癌是不幸，還是一種比較罕見的肺癌，短短兩年內出現了那麽多基因突變，也是不幸；
但是，能有機會不停地使用新的靶向藥，這是有幸。
由於一波又一波靶向藥的出現，大量的攜帶這些靶向突變的患者生存期獲得延長，生活質量也有一定的保障。
於女士的身體裏，已經裝進了一代又一代的肺癌靶向藥。希望她能挺住，在抗癌的道路上越走越遠！
MH
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MORE Health 愛醫傳遞2011年成立於美國矽穀，由加州大學舊金山分校醫學中心前腫瘤外科主任Dr. Robert Warren (羅伯特 沃倫醫生)，前血液腫瘤科主任Dr. Marc Shuman(馬克 舒曼醫生)等一些頂級專家及其他聯合創始人共同創立。
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